Трисамінна сіль 3-метил-8-оксиметилксантину, яка має антиаритмічну та антифібриляторну активність

Трисамінна сіль 3-метил-8-оксиметилксантину формули 3 17131 Одержують трисамінну сіль 3-метил-8оксиметилксантину взаємодією 3-метил-8оксиметилксантину з трисаміном (2-аміно-2гідроксиметилпропандіолом-1,3) у водному середовищі. OH OH H N HN O N . . . N . . . O O N N HN HO OH N OH H2N O OH H3+N HO OH CH3 CH3 Приклад 1: суміш 1,96г (0,01моль) 3-метил-8оксиметилксантину та 1,21г (0,01моль) трисаміну (2-аміно-2-гідроксиметилпропандіола-1,3) у 10мл води кип'ятять 1 годину. Реакційну суміш упарюють на 3/4 об'єму, охолоджують, утворений осад відфільтровують, і сушать при температурі 75°С. Одержують цільовий продукт з виходом 65%. Синтезована сполука - біла кристалічна речовина з Т.топл. 300-302°С (у відкритому капілярі), розчинна у диметилформаміді, диметилсульфоксіді, воді. Знайдено, %: С 41,53; N 22,02; Вираховано, %: С 41,64; N 22,07; C11H19N5O6, Приклад 2: Біологічна активність трисамінної солі 3-метил-8-оксиметилксантину - подалі "сполука". В результаті первинного фармакологічного скринінгу в дослідах на лабораторних тваринах встановлено, що сполука володіє антиаритмічною активністю. А. Гостру токсичність сполуки що заявляється (DL50) визначали в дослідах на білих мишах масою 20-25г. Сполуку уводили внутрішньочеревинно у вигляді тонкої водної суспензії, стабілізованої твіном-80. Отримані результати оброблювались статистично за методом Літчфілда та Уїлкоксона з визначенням критерію 2 DL50 пропонуємої сполуки становить 662,0 41,8мг/кг (в 6 разів менше, чим у новокаїнаміду та в 5 разів менше, чим у лідокаїну), а за антиаритмічною дією перевищує їх. Б. Антиаритмічну та антифібриляторну активність вивчали на моделях хлоридкальцієвих (250мг/кг), адреналінових (250мкг/кг) та аконітинових (40мкг/кг) аритмій. 4 Досліди проводили на групах з 7 щурів обох статей лінії Вістар в кожній; контролем була група щурів, яким уводили фізіологічний розчин. Сполуку 1 уводили в дозі 13,2мг/кг (0,02 DL50). Результати порівнювали з ефектами новокаїнаміду, який уводили в дозі 20мг/кг (0,1 DL50) на моделях хлоридкальцієвої та аконітинової аритмії та лідокаїном в дозі 12,8мг/кг (0,1 DL50) на моделі адреналінової аритмії. Сполуку 1 і препарати порівняння уводили внутрішньочеревинно за 15 хвилин до моделювання аритмії (профілактична дія) або внутрішньовенно на фоні розвиненої аритмії (лікувальна дія). Враховували кількість тварин, в яких аритмія не виникла чи була купірована, латентний період початку аритмій, а також кількість загиблих щурів у кожній серії. Сполука 1 при профілактичному уведенні віддаляла початок виникнення аритмій порівняно з контролем в 2,9 рази на моделі хлоридкальцієвих аритмій та перебільшувала препарат порівняння новокаїнамід, який підвищував цей показник в 2,5 рази. Профілактичне уведення сполуки 1 не тільки віддаляло початок аконітинової аритмії в 4,5 рази, але й попереджувало виникнення злоякісних аритмій (фібриляцію та тріпотіння шлуночків) та загибель експериментальних тварин в 100% випадків. Препарат порівняння новокаїнамід попереджував виникнення злоякісних аритмій та загибель експериментальних тварин лише в 57,1% випадків. Більшу антиаритмічну активність як при профілактичному, так і при лікувальному уведенні підтверджують розрахунки антиаритмічних індексів (ААІ) (див. Таблицю 1). Для сполуки 1 цей показник дорівнював 39,6-46,4 при профілактичному уведенні та 36,4-44,7 при лікувальному уведенні, підвищуючи препарати порівняння новокаїнамід в 6,9 та 5,1 рази при профілактичному уведенні на моделях хлорідкальцієвої та аконітинової, аритмії, а також 6,5 та 4,3 рази відповідно при лікувальному уведенні. По антиаритмічній активності сполука 1 перевершувала також і референтний препарат лідокаїн в 2,8 рази при профілактичному уведенні та 3,9 рази при лікувальному уведенні. Таблиця 1 Антиаритмічні індекси (ААІ) сполуки 1, новокаїнаміду і лідокаїну на моделях хлоридкальцієвої (СаСl2), адреналінової та аконітинової аритмій Вид уведення Аритмія СаСl2 Адреналін Аконітин Сполука Сполука 1 Новокаїнамід Сполука 1 Лідокаїн Сполука 1 Новокаїнамід DE50 14,2 16,5 15,4 8,4 16,7 14,2 Профілактичне DL50 662,0 110,0 662,0 128,0 662,0 110,0 ААІ 46,4 6,7 43,0 15,2 39,6 7,7 DE50 14,8 16,0 14,8 11,2 18,2 13,2 Профілактичне DL50 662,0 110,0 662,0 128,0 662,0 110,0 ААІ 44,7 6,9 44,7 11,4 36,4 8,3 5 17131 Таким чином, сполука, що пропонується в 6 разів менш токсична за новокаїн амід та в 5 разів менш токсична за лідокаїн. По антиаритмічній дії сполука 1 перебільшує новокаїнамід 6,9 та 5,1 рази відповідно при профілактичному уведенні на моделях хлорідкальцієвої та аконітинової аритмії Комп’ютерна верстка М. Ломалова 6 та в 6,5 та 4,3 рази відповідно при лікувальному уведенні. Порівняно з референтним препаратом лідокаїном антиаритмічна активність сполуки 1 була вищою в 2,8 рази при профілактичному уведенні та в 3,9 рази при лікувальному уведенні. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601