Трисамінна сіль 8-бромтеофіліну, яка має антиаритмічну активність

Трисамінна сіль 8-бромтеофіліну формули, яка має антиаритмічну активність. 2 3 13917 На відміну від інших відомих препаратів з ряду місцевих анестетиків (новокаїн, лідокаїну гідрохлорид, тримекаїн, піромекаїн) досліджувана сполука проявляє дуже значну антиаритмічну дію, має набагато меншу токсичність та забезпечує зниження негативних побічних ефектів, притаманних антиаритмічним препаратам. Одержують трисамінну сіль 8-бромтеофіліну взаємодією 8-бромтеофіліну з трисаміном (2аміно-2-гідроксиметилпропандіолом-1,3) у водному середовищі. OH OH O H3 +N HO H3C N N Br N O 4 N CH3 OH OH OH H2 N O H3 + N O H3C O HO HO H N N OH H3 C N Br N N N O Br N N CH3 CH3 Приклад 1: суміш 2,59г (0,01моль) 8бромтеофіліну та 1,21г (0,01моль) трисаміну (2аміно-2-гідроксиметилпропандіола-1,3) у 10мл води кип'ятять 30 хвилин. Розчин охолоджують, утворений осад відфільтровують, і сушать при температурі 75°С. Одержують цільовий продукт з виходом 77%. Синтезована сполука - біла кристалічна речовина з Т.топл. 114-117°С (у відкритому капілярі), розчинна у диметилформаміді, диметилсульфоксіді, воді. Знайдено, %: С 34,24; N 18,13; Вирахувано, %: С 34,75; N 18,42. C11H18BrN5О5 Приклад 2: Біологічна активність трисамінної солі 8-бромтеофіліну - подалі "сполука". В результаті первинного фармакологічного скринінгу в дослідах на лабораторних тваринах встановлено, що заявляема сполука володіє антиаритмічною активністю. А. Гостру токсичність заявляємої сполуки (DL50) визначали в дослідах на білих мишах масою 20-25г. Сполуку уводили внутрішньочеревинно у вигляді тонкої водної суспензії, стабілізованої твіном-80. Отримані результати оброблювались статистично за методом Літчфілда та Уїлкоксона з 2 визначенням критерію . DL50 пропонуємої сполуки становить 730,0±19,6мг/кг (в 6,7 раза менше, чим у новокаїнаміду та в 5,7 раза менше, чим у лідокаїну), а за антиаритмічною дією перевищує їх. Б. Антиаритмічну та антифібриляторну активність вивчали на моделях хлоридкальцієвих (250мг/кг), адреналінових (250мкг/кг) та аконітинових (40мкг/кг) аритмій. Досліди проводили на групах з 7 щурів обох статей лінії Вістар в кожній; контролем була група щурів, яким уводили фізіологічний розчин. Сполуку уводили в дозі 14,6мг/кг (0,02 DL50). Результати порівнювали з ефектами новокаїнаміду, який уводили в дозі 20мг/кг (0,1 DL50), на моделях хлоридкальцієвої та аконітинової аритмії та лідокаїном в дозі 12,8мг/кг (0,1 DL50) на моделі адреналінової аритмії. Сполуку і препарати порівняння уводили внутрішньо-черевинно за 15 хвилин до моделювання аритмії (профілактична дія) або внутрішньовенно на фоні розвиненої аритмії (лікувальна дія). Враховували кількість тварин, в яких аритмія не виникла чи була купірована, латентний період початку аритмій, а також кількість загиблих щурів у кожній серії. Сполука при профілактичному уведенні попереджувала виникнення хлоридкальцієвих аритмій в 100% випадків, препарат порівняння новокаїнамід лише підвищував латентний період виникнення аритмій в 2,5 рази. Профілактичне уведення сполуки не тільки віддаляло початок аконітинової аритмії в 4,2 рази, але й попереджувало виникнення злоякісних аритмій (фібриляцію та тріпотіння шлуночків) та загибель експериментальних тварин в 100% випадків. Новокаїнамід попереджував виникнення злоякісних аритмій та загибель експериментальних тварин лише в 5 7,1% випадків. Більшу антиаритмічну активність як при профілактичному, так і при лікувальному уведенні підтверджують розрахунки антиаритмічних індексів (ААІ) (див. табл.). Для сполуки цей показник дорівнював 49,7-79,3 при профілактичному уведенні та 41,0-67,6 при лікувальному уведенні, перевершуючи препарат порівняння новокаїнамід в 10,3 та 6,5 раза при профілактичному уведенні на моделях хлорідкальцієвої та аконітинової аритмії, а також відповідно в 9,8 та 4,9 раза відповідно при лікувальному уведенні. По антиаритмічній активності сполука перевершувала також і препарат порівняння лідокаїн в 5,2 раза при профілактичному уведенні та 5,4 рази 5 13917 6 при лікувальному уведенні. Таблиця Антиаритмічні індекси (ААІ) сполуки, новокаїнаміду та лідокаїну на моделях хлоридкальцієвої (СаСІ2), адреналінової та аконітинової аритмій Вид уведення Аритмія СаСІ2 Адреналін Аконітин Сполука Сполука 1 Новокаїнамід Сполука 1 Лідокаїн Сполука 1 Новокаїнамід DE50 10,5 16,5 9,2 8,4 14,7 14,2 Профілактичне DL50 730,0 110,0 730,0 128,0 730,0 110,0 Таким чином, пропонуєма сполука в 6,7 рази менш токсична, чим Новокаїнамід та в 5,7 рази менш токсична за лідокаїн, а по антиаритмічній дії перебільшує їх в 10,4; 5,2 та 6,5 рази відповідно при профілактичному уведенні на моделях хлорід Комп’ютерна верстка А. Крулевський ААІ 69,5 6,7 79,3 15,2 49,7 7,7 DE50 10,8 16,0 11,8 11,2 17,8 13,2 Лікувальне DL50 730,0 110,0 730,0 128,0 730,0 110,0 ААІ 67,6 6,9 61.9 11,4 41,0 8,3 кальцієвої, адреналінової та аконітинової аритмій, а також в 9,8; 5,4 та 4,9 рази при лікувальному уведенні на моделях хлорідкальцієвої, адреналінової та аконітинової аритмій відповідно. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601