Спосіб одержання 4-арил-3,4-дигідропіримідо[1,2-a]бензімідазол-2(1н)-онів

Спосіб одержання 4-арил-3,4дигідропіримідо[1,2-α]бензімідазол-2(1Н)-онів шляхом взаємодії 2-амінобензімідазолу з карбонільними 1,3-біелектрофілами, який відрізняється тим, що як біелектрофільні реагенти використовуються арилметиліденмалонові кислоти, а реакцію проводять у середовищі киплячого 2-пропанолу до утворення кристалічного осаду. (19) (21) u200604606 (22) 25.04.2006 (24) 16.10.2006 (46) 16.10.2006, Бюл. № 10, 2006 р. (72) Ліпсон Вікторія Вікторівна, Широбокова Марія Георгіївна (73) ІНСТИТУТ ПРОБЛЕМ ЕНДОКРИННОЇ ПАТОЛОГІЇ ІМ. В.Я.ДАНИЛЕВСЬКОГО АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ (ІПЕП) 3 17943 4 час синтезу [1]. Крім того, недоліками зазначеного 1696см-1, v”амід ІІ" 1584см-1, vNH (H-зв'яз.) 3068І” методу є не завжди високі виходи продуктів, знач2500см-1. на тривалість процесу, використання висококипляПриклад 3. Одержання 4-(4-фторфеніл)чого, токсичного розчинника. 3,4-дигідропіримідо[1,2-]бензімідазол-2(1Н)-ону. Задача корисної моделі - розробка простої та Сполуку синтезовано способом, що наведено ефективної технології синтезу 4-арил-3,4у п. 1. 0.24г (86%), т.пл. 243-244С (літ. т.пл. 242дигідропіримідо[1,2-]бензімідазол-2(1Н)-онів. По244°С [1]). C16H12N3FO. Визначено С, %: 68.36; Н, ставлена задача вирішується тим, що одержання %: 4.30; N, %: 14.90. Розраховано С, %: 68.33; Н, 4-арил-3,4-дигідропіримідо[1,2-]бензімідазол%: 4.27; N, %: 14.95. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, 2(1Н)-онів проводять шляхом взаємодії 2300МГц),  м.д. (кількість протонів, мультиплетамінобензімідазолу з карбонільними 1,3ність, КССВ, Гц): 11.50 (NH, 1H, р.с), 7.02-7.50 біелектрофілами, у якості котрих використовують (ArH, 8H, м), 5.91 (СНX, 1H, д.д, JAX=7.1; JBX=3.4), арилметиліденмалонові кислоти; реакцію прово3.47 (СНA,1Н, д.д), 2.91 (СНB,1Н, д.д, JAB=-16.5). IЧ дять у середовищі киплячого 2-пропанолу до спектр: v”амід І” 1700см-1, v”амід ІІ" 1588см-1, vNH (Hутворення кристалічного осаду. зв'яз.) 3100-2600см-1. Технічний результат: спрощення технології Приклад 4. Одержання 4-(4-метилфеніл)-3,4синтезу 4-арил-3,4-дигідро-піримідо[1,2дигідропіримідо[1,2-]бензімідазол-2( 1 Н)-ону. ]бензімідазол-2(1Н)-онів, суттєве підвищення їх Сполуку синтезовано способом, що наведено виходу (з 48-93% до 79-95%). у п. 1. 0.26г (94%), т.пл. 260-265С. C17H15N3О. ВиСпосіб одержання 4-арил-3,4значено С, %: 73.63; Н, %: 5.39; N, %: 15.11. Роздигідропіримідо[1,2-]бензімідазол-2(1Н)-онів пораховано С, %: 73.65; Н, %: 5.42; N, %: 15.16. дано на схемі: Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, 300МГц),  м.д. (кільR кість протонів, мультиплетність, КССВ, Гц): 11.58 COOH R (NH, 1H, р.с), 7.45-6.94 (ArH, 8H, м), 5.85 (СНX, 1H, NH N , i-PrOH + д.д, JAX=7.4; JBX=3.2), 3.45 (СНA, 1Н, д.д), 2.86 N N N NH COOH O H (СНB, 1Н, д.д, JAB=-16.4), 2.23 (СН3, 3Н, с). IЧ спектр: v”амід І” 1700см-1, v”амід ІІ" 1580см-1, vNH (Hзв'яз.) 3156-2500см-1. де R=С6Н5, С6Н4-4-Сl, С6Н4-4-F, С6Н4-4-СН3, С6Н4Приклад 5. Одержання 4-(4-метоксифеніл)-3,44-ОСН3, С6Н4-4-NО2, С6Н4-3-Вг, С6Н4-3-СІ, C6H4-3дигідропіримідо[1,2-]бензімідазол-2(1Н)-ону. NO2, С6Н3-2,4-(Сl)2, 2-тієніл, 2-фурил Сполуку синтезовано способом, що наведено Хімічну будову сполук встановлено на основі у п. 1. 0.24г (82%), т.пл. 243-245°С (літ. т.пл. 243спектральних характеристик (ІЧ, ЯМР 1Н) та фізи245°С [1]). С17Н15N3О2. Визначено С, %: 69.58; Н, ко-хімічних констант, які відповідають наведеним у %: 5.10; N, %: 14.20. Розраховано С, %: 69.62; Н, [1-4], склад підтверджено елементним аналізом. %: 5.12; N, %: 14.33. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, Приклад 1. Одержання 4-феніл-3,4300МГц),  м.д. (кількість протонів, мультиплетдигідропіримідо[1,2-]бензімідазол-2(1Н)-ону. ність, КССВ, Гц): 11.70 (NH, 1H, р.с), 7.40-6.92 Суміш 0.19г (1ммоль) бензиліденмалонової (ArH, 8H, м), 5.84 (СНX, 1H, д.д, JAX=7.0; JBX=3.6), кислоти та 0.13г (1ммоль) 2-амінобензімідазолу у 3.43 (СНА,1Н, д.д), 2.88 (СНB, 1Н, д.д, JAB=-16.5), 7мл 2-пропанолу кип'ятять 25-30хв. до утворення 3.69 (ОСН3; 3Н, с). 14 спектр: v”амід І” 1696см-1, v”амід кристалічного осаду 4-феніл-3,4-1 -1 дигідропіримідо[1,2-]бензімідазол-2(1Н)-ону, охоІІ" 1580см , vNH (H-зв'яз.) 3048-2650cм . Приклад 6. Одержання 4-(4-нітрофеніл)лоджують, кристали відфільтровують, сушать. 3,4-дигідропіримідо[1,2-]бензімідазол-2(1Н)-ону. Продукт не потребує додаткової очистки. Вихід Сполуку синтезовано способом, що наведено 0.22г (86%), т.пл. 289-290С (літ. т.пл. 289-291С у п. 1. 0.24г (84%), т.пл. 260-262С (літ. т.пл. 260[1], 285-286С [2], 289-290С [4]). С16Н13N3О. Ви261С [1]). С17Н12N4О3. Визначено С, %: 66.25; Н, значено С, %: 72.91; Н, %: 4.90; N, %: 15.95. Роз%: 3.91; N, %: 18.14. Розраховано С, %: 66.23; Н, раховано С, %: 73.00; Н, %: 4.94; N, %: 15.97. %: 3.90; N, %: 18.18. Спектр ЯМР 1Н (ДMCO-d6, Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, 300МГц),  м.д. (кіль300МГц),  м.д. (кількість протонів, мультиплеткість протонів, мультиплетність, КССВ, Гц): 11.70 ність, КССВ, Гц): 11.81 (NH, 1H, p.c), 8.20-7.10 (NH, 1Н, р.с), 7.01-7.30 (ArH, 9H, м), 5.95 (СНX, 1Н, (ArH, 8Н, м), 6.16 (CHX, 1Н, д.д, JAX=7.3; JBX=3.0), д.д, JAX =7.1; JBX=3.5), 3.50 (СНA,1Н, д.д), 2.90 3.62 (СНA, 1Н, д.д), 3.04 (СНB, 1Н, д.д, JAB=-16.4). (СНB,1Н, д.д, JAB=-16.0). IЧ спектр: v”амід І” 1684см-1 IЧ спектр: v”амід І” 1684см-1, v”амід ІІ" 1584см-1, vNO2 v”амід ІІ" 1588см-1, vNH (H-зв'яз.) 3056-2650см-1. 1352, vNH (Н-зв'яз.) 3250-2700см-1. Приклад 2. Одержання 4-(4-хлорфеніл)Приклад 7. Одержання 4-(3-бpoмфeнiл)-3,43,4-дигідропіримідо[1,2-]бензімідазол-2(1Н)-ону. дигiдpompимiдo[1,2-α]бeнзімідазол-2(1Н)-ону. Сполуку синтезовано способом, що наведено Сполуку синтезовано способом, що наведено у п. 1. Вихід продукту 0.21г (90%), т.пл. 254-256°С у п. 1. Вихід продукту 0.27г (80%), т.пл. 240-242°С. (літ. т.пл. 220-224°С [3]). С16Н12N3СlO. Визначено С16Н12N3ВrO. Визначено С, %: 56.08; Н, %: 3.49; N, С, %: 64.50; Н, %: 3.97; N, %: 14.15; СІ, %: 11.90.. %: 12.31; Br, %: 23.34. Розраховано С, %: 56.14; Н, Розраховано С, %: 64.54; Н, %: 4.03; N, %: 14.12; %: 3.51; N, %: 12.28; Br, %: 23.39. Спектр ЯМР 1Н СІ, %: 11.93. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6. 300МГц),  (ДMCO-d6, 300МГц),  м.д. (кількість протонів, мум.д. (кількість протонів, мультиплетність, КССВ, льтиплетність, КССВ, Гц): 11.68 (NH, 1H, p.c), 7.53Гц): 11.76 (NH, 1H, р.с), 7.43-7.06 (ArH, 8H, м), 5.96 6.94 (ArH, 8Н, м), 5.95 (CHX, 1H, д.д, JAX=7.4; (СНX, 1H, д.д, JAX=7.2; JBX=3.0), 3.52 (СНA,1Н, д.д), JBX=3.0), 3.51 (СНA,1Н, д.д), 2.93 (СНB, 1Н, д.д, 2.95 (СНB, 1Н, д.д, JAB=-16.4). IЧ спектр: v”амід 2 5 17943 6 JAB=-16.5). IЧ спектр: v”амід І” 1684см-1, v”амід ІІ" Визначено С, %: 62.42; Н, %: 4.00; N, %: 15.64; S, 1588см-1, vNH (Н-зв'яз.) 3052-2500см-1. % 11.86. Розраховано С, %: 62.45; Н, %: 4.09; N, Приклад 8. Одержання 4-(3-хлорфеніл)-3,4%: 15.61; S, % 11.90 Спектр ЯМР 1Н (ДMCO-d6, дигідропіримідо[1,2-α]бензімідазол-2(1Н)-ону. 300МГц),  м.д. (кількість протонів, мультиплетСполуку синтезовано способом, що наведено ність; КССВ, Гц): 11.69 (NH, 1H, р.с), 7.44-6.93 у п. 1. Вихід продукту 0.21г (90%), т.пл. 255-258°С. (ArH, 7H, м), 6.25 (СНX, 1Н, д.д, JAX=6.8; JBX=3.2), С16Н12N3СlO). Визначено С, %: 64.55; Н, %: 4.07; N, 3.56 (СНA,1Н, д.д), 2.88 (СНB,1Н, д.д, JAB=-17.2). IЧ %: 14.10; СІ, %: 11.92. Розраховано С, %: 64.54; Н, спектр: v”амід I” 1696см-1, v”амід ІІ" 1588см-1, vNH (Н%: 4.03; N, %: 14.12; СІ, %: 11.93. Спектр ЯМР 1Н зв'яз.) 3076-2500см-1. (ДMCO-d6, 300МГц),  м.д. (кількість протонів, муПриклад 12. Одержання 4-(2-фурил)-3,4льтиплетність, КССВ, Гц): 11.69 (NH, 1H, p.c), 7.47дигідропіримідо[1,2-α]бензімідазол-2(1Н)-ону. 6.93 (ArH, 8Н, м), 5.97 (CHX, 1H, д.д, JAX=7.0; Сполуку синтезовано способом, що наведено JBX=3.0), 3.51 (СНA,1Н, д.д), 2.93 (СНB,1Н, д.д, у п. 1. 0.24г (93%), т.пл. 248-251°С. C14H11N3O2. JAB=-16.5). IЧ спектр: v”амід І” 1696см-1, v”амід ІІ" Визначено С, %: 66.42; Н, %: 4.26; N, %: 16.64. 1588см-1, vNH (Н-зв'яз.) 3100-2650см-1. Розраховано С, %: 66.40; Н, %: 4.34; N, %: 16.60. Приклад 9. Одержання 4-(3-нітрофеніл)-3,4Спектр ЯМР 1Н (ДMCO-d6, 300МГц),  м.д. (кільдигідропіримідо[1,2-αбензімідазол-2(1Н)-ону. кість протонів, мультиплетність, КССВ, Гц): 11.58 Сполуку синтезовано способом, що наведено (NH, 1H, р.с), 7.80-6.11 (ArH, 7H, м), 6.01 (СНX, 1Н, у п. 1. 0.24г (79%), т.пл. 287-290°С. C17H12N4O3. д.д, JAX=7.0; JBX=2.4), 3.47 (СНA,1Н, д.д), 2.90 Визначено С, %: 66.26; Н, %: 3.91; N, %: 18.20: (СНB,1Н, д.д, JAB=-16.2). IЧ спектр: v”амід I” 1692см-1, Розраховано С, %: 66.23; Н, %: 3.90; N, %: v”амід ІІ" 1580см-1, vNH (Н-зв'яз.) 3244-2500см-1. 1 18.18. Спектр ЯМР Н (ДMCO-d6, 300МГц),  м.д. Використана література. (кількість протонів, мультиплетність, КССВ, Гц): 1. 1,2,3,4-тетрагидропиримидо[1,211.71 (NH, 1H, p.c), 8.18-7.01 (ArH, 8H, м), 6.14 α]бензимидазол-2- и -4-оны / В.В. Липсон, В.Д. (CHX, 1H, д.д, JAX=7.4; JBX=3.4), 3.57 (СНл.1Н, д.д), Орлов, С.М. Десенко, С.В. Шишкина, О.В. Шишкин, 2.99 (СНA,1Н, д.д, JAB=-16.5). IЧ спектр: v”амід I” М.Г. Широбокова // Химия гетероцикл. соед. 1688см-1, v”амід ІІ"=1584см-1, vNО2 1350, vNH (Н-зв'яз.) 2000. - №9. - С. 1190-1196. 3100-2643см-1. 2. Nawrocka W., Zimecki M. Synthesis and Приклад 10. Одержання 4-(2,4-дихлорфеніл)Immunotropic activity of Some 23,4-дигідропіримідо[1,2-α]бензімідазол-2(1Н)-ону. Aminobenzimidazoles, Part 4.// Arch. Pharm. Pharm. Сполуку синтезовано способом, що наведено Med. Chem. - 1998. - Vol. 331.-P. 249-253. у п. 1. Вихід продукту 0.28г (85%), т.пл. 277-280°С. 3. Immunotropic Properties of 2C16H11N3Cl2O. Визначено С, %: 57.67; Н, %: 3.29; N, Aminobenzimidazole Derivatives in Cultures of %: 12.63; СІ, %: 21.30. Розраховано С, %: 57.66; Н, Human Peripheral Biood Cells, Part 5. / W. %: 3.30; N, %: 12.61; СІ, %: 21.32. Спектр ЯМР 1Н Nawrocka, M. Zimecki, T. FCuznicki, W. Kowalska // Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. - 1999. - Vol. 332. (ДMCO-d6, 300МГц),  м.д. (кількість протонів, муP. 85-90. льтиплетність, КССВ, Гц): 11.78 (NH, 1Н, р.с), 7.774. Шаженов А.А., Кадыров Ч.Ш. 26.48 (ArH, 7Н, м), 6.12 (СНX, 1Н, д.д, JAX=7.6; Карбометоксиаминобензимидазол в синтезе 2JBX=2.8), 3.58 (СНA,1Н, д.д), 2.83 (СНB,1Н, д.д, оксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидино[1,2JAB=-16.9). IЧ спектр: v”амід I” 1696см-1, v”амід ІІ" α]бензимидазола и его производных.// Химия ге1588см-1, vNH (Н-зв'яз.) 3100-2580см-1. тероцикл. соед. -1977. - № 10. - С. 13 89-1393. Приклад 11. Одержання 4-(2-тієніл)-3,4дигідропіримідо[1,2-α]бензімідазол-2(1Н)-ону. Сполуку синтезовано способом, що наведено у п. 1. 0.21г (79%), т.пл. 287-288°С. C14H11N3OS. Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601