2-тіотіазолідин-5-они як проміжні сполуки для одержання 2-імідазолін-5-онів, спосіб їх одержання та подальшого перетворення

1 Сполука 2-тютіазолідин-5-он загальної формули (І) у якій RI означає (Сі-Сз)-алкільний радикал або фенільний радикал, R2 означає арильну групу, яку вибирають з фенілу або піридилу, можливо заміщеного 1-3 групами, які вибирають з атома галогену, нітрогрупи, ціаногрупи, (Сі-Сз)-алкільного радикала, (Сі-Сз)алкоксильного радикала, а також и солі, її стереоізомери, зокрема, якщо радикали Ri і R2 є різними, оптичні ізомери, які утворюються внаслідок наявності асиметричного атома вуглецю, який несе радикали Ri і F?2, за винятком 4-етил-4-феніл-2-тютіазолідин-5-ону 2 Сполука згідно з п 1, яка в і д р і з н я є т ь с я тим, що Ri означає (Сі-Сз)-алкільний радикал, R2 означає феніл, можливо заміщений атомом галогену, ціаногрупою, нітрогрупою, метильним радикалом або метоксигрупою 3 Сполука згідно з будь-яким із п 1 або 2, яка відрізняється тим, що R2 означає феніл і Ri означає метил 4 Сполука згідно з будь-яким із пп 1-3, яка відріз ОДЕРЖАННЯ 2-ІМІДАЗОЛІН-5-ОНІВ, няється тим, що вона є енантюмером стосовно асиметричного атома вуглецю, який несе Ri і R2 5 Спосіб одержання сполуки формули (І), описаної у будь-якому із пп 1 -4, який відрізняється тим, що сполуку формули (II) вводять у взаємодію із сірковуглецем, у розчиннику або суміші розчинників, при необхідності, у присутності основи, при температурі від 0°С до +50°С, ВІДПОВІДНО ДО наступної схеми де R3 означає аміногрупу, гідроксил або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкоксильний радикал, який містить 1-6 атомів вуглецю, переважно 1-3 атоми вуглецю, або бензилокси-радикал, можливо заміщений атомом галогену 6 Спосіб одержання згідно з п 5, який в і д р і з н я є т ь с я тим, що його здійснюють за відсутності основи або при температурі 20-40°С 7 Спосіб перетворення сполуки формули (І), зазначеної в будь-якому з пп 1-4, який відрізняється тим, що цю сполуку формули (І) вводять у взаємодію зі сполукою формули (V) у розчиннику і при температурі від +20°С до +100°С, переважно при 40-80°С, ВІДПОВІДНО ДО схеми H.S a) (v) Де R4 означає атом водню або ацильний радикал, Rs означає арильний або гетероарильний радикал, який вибирають з фенілу, нафтилу, піридинілу, піримідинілу, піридазинілу, піразинілу, тієнілу, бензотієнілу, фурилу, бензофурилу, хінолінілу, ізохінолінілу або метилендюксифенілу, причому кожний із цих радикалів незаміщений або заміщений 1-7 однаковими або різними групами, переважно 1-3 групами, які вибирають зі значень радикала R51, який означає - атом галогену, або О Ю 00 ю - ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкільний, галогеналкільний, алкоксильнии, галогеналкоксильний, алкілтю-, галогеналкілтю- або алкілсульфонільний радикал із 1-6 атомами вуглецю, або - циклоалкільний, галогенциклоалкільний, алкенілокси-, алкінілокси-, алкенілтю-, алкінілтю-радикал із 3-6 атомами вуглецю, або - нітрогрупу або ціаногрупу, або - аміногрупу, незаміщену або моно- або дизаміщену алкільним або ацильним радикалом із 1-6 ато Даний винахід стосується нових продуктів, які використовуються в якості проміжних сполук для одержання 2-імідазолш-5-онів, застосовуваних в якості фунгіцидів Воно також стосується способів одержання зазначених нових продуктів, а також способу одержання 2-імідазолш-5-онів із нових проміжних сполук 2-імідазолін-5-они, які застосовуються в якості фунгіцидів, ВІДОМІ, зокрема, із заявок на європейські патенти №№ 551048, 599749, 629616 і міжнародної заявки 93/24467 Метою даного винаходу є одержання нових проміжних сполук, які дозволяють синтезувати зазначені 2-імідазолш-5-они Іншою метою даного винаходу є розробка нового, більш удосконаленого способу одержання фунгіцидне активних 2-імідазолш-5-онів Таким чином, першим об'єктом винаходу є 2тютіазолідин-5-они загальної формули (І) (D у якій Ri означає (Сі-Сз)-алктьний радикал або фенільний радикал, F 2 означає арильну групу, яка вибирається з ? фенілу або піридину, можливо заміщену 1-3 групами, які вибираються з атома галогену/ нітрогрупи, ціаногрупи, (Сі-Сз)-алкільного радикала, ( d Сз)-алкоксильного радикала, за винятком 4-етіл-4-феніл-2-тютіазолідин-5она, описаного в Tetrahedron Letters, 16, 13511354(1977) Винахід також стосується солей і стереоізомерів сполук формули (І) Винахід стосується, зокрема, оптичних ізомерів, які утворюються в наслідок присутності асиметричного атома вуглецю і, зокрема, коли радикали Ri і F 2 є різними, причому ? оптичні ізомери утворюються за рахунок наявності асиметричного атома вуглецю, який несе радикали Ri і R2 Ці ОПТИЧНІ ізомери є оптично чистими або сильно збагаченими одним енантюмером У нижченаведеному тексті опису під сильно збагаченим одним енантюмером розуміють сполуку, яка містить принаймні 80%, переважно принаймні 58517 мами вуглецю або алкоксикарбонільним радикалом з 2-6 атомами вуглецю 8 Спосіб перетворення згідно з п 7, який відрізняється тим, що його здійснюють у присутності каталізатора, який вибирають з третинного аміну, такого, як триетиламш або трибутиламш, (або органічної солі цього аміну, такої, як трибутиламшацетат), причому вищевказаний каталізатор знаходиться в співвідношенні каталізатор/сполука формули (І) від 0,05 до 1, переважно від 0,1 до 0,5 90%, цього енантюмера Усі ці сполуки розглядаються як сполуки, які підпадають під вищевказану формулу (І) Зі сполук формули (І) кращими є такі, в яких Ri означає (Сі-Сз)-апкільний радикал, R2 означає феніл, можливо заміщений атомом галогену, ціаногрупою, нітрогрупою, метильним радикалом або метоксигрупою Зі сполук формули (І) кращі, зокрема, такі сполуки, в яких R2 означає феніл і Ri означає метил Найбільш кращою є сполука формули (І), у котрій гі означає метил і R2 означає феніл, які представляють собою енантіомер стосовно асиметричного атому вуглецю, який несе радикали Ri і R2 У даному описі усі групи, які містяться в нижченаведених ХІМІЧНИХ формулах, а також групи, зазначені вище в загальній формулі (І), зберігають те саме значення, якщо тільки не зазначено нічого іншого Зазначені в даному тексті радикали можуть бути ЛІНІЙНИМИ або розгалуженими Нижче описується спосіб одержання сполуки формули (І) Цей спосіб одержання вказаний для сполук, які є рацемічними стосовно атома вуглецю, який несе радикали Ri і R2 Однак, фахівець може використовувати ті ж самі реакції, якщо треба одержати сполуку формули (І), енантюмерну стосовно атома вуглецю, який несе радикали Ri і R2 Справді, нижченаведені реакції мають високу стереоселективність, оскільки вони не викликають модифікації абсолютної конфігурації цього ж атома вуглецю Сполука формули (І) може бути отримана шляхом введення у взаємодію сполуки формули (II) із сірковуглецем, у розчиннику або суміші розчинників, у разі потреби, у присутності основи, при температурі від 0°С до +50°С, ВІДПОВІДНО ДО наступної схеми Г S " E , HCS W - -H N RA_ (10 (III) де R3 означає аміногрупу, гідроксил або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкоксильнии радикал, який містить 1-6 атомів вуглецю, переважно 1-3 атома вуглецю, або бензилоксі-радикал, можливо заміщений атомом галогену Основою, яка використовується у разі потреби, може бути неорганічна основа, така, як гідро ксид або карбонат лужного або лужноземельного металу, або органічна основа, така, як первинний, вторинний або третинний амін Вона може бути використана в співвідношенні (вираженому у вигляді КІЛЬКОСТІ молей) основа/сполука формули (II), яке складає від 0,05 до 1,2, переважно від 0,1 до 1 ВІДПОВІДНО ДО ЦІЄЇ схеми, сполука формули (III) може бути виділена в якості проміжної сполуки у вигляді солі в тому випадку, якщо використовують основу В якості розчинника можна використовувати воду, прості ефіри, прості ЦИКЛІЧНІ ефіри, складні алкілові ефіри, диполярні розчинники, як ацетонітрил, спирти з 1-4 атомами вуглецю/ ароматні розчинники, переважно толуол, дихлорметан або хлороформ, сірковуглець У якості суміші розчинників можна використовувати суміш з одного або декількох спиртів з одним або кількома вищевказаними розчинниками Коли R3 означає гідроксильну групу, кращим є використання води в якості розчинника Коли R3 має інше значення, ніж гідроксильна група, віддають перевагу використовуванню суміші спирту з водою в якості розчинника У випадку, коли виділяють сполуку формули (III), и можна прямо перетворювати в сполуку формули (І) шляхом нагрівання при температурі від 25°С до температури кипіння зі зворотним холодильником використовуваного розчинника Перетворення проміжної сполуки формули (III) у сполуку формули (І) також можна здійснювати шляхом обробки сильною кислотою, яка є або неорганічною кислотою, такою, як соляна або сірчана кислота, або органічною кислотою, такою, яктрифтороцтова кислота Цей спосіб переважно здійснюють-у відсутність основи або при температурі 20-40°С У цьому випадку сполуку формули (III) не виділяють Інші види методик, які дозволяють одержувати сполуку формули (І), виходячи зі сполуки формули (II), описуються А С Davis і A Levy у J , 2419-2425 (1951), або К Hofmann і ін y J Складний а-амшоефір формули (II) , у котрій R3 означає апкоксильний радикал, може бути отриманий шляхом етерифікації ВІДПОВІДНИХ аамінокислот ВІДПОВІДНО ДО способу, аналогічному такому, описаному М Brenner і W HuberyHelv а-аміноамід формули (II), у котрій R3 означає аміногрупу, може бути отриманий із складного аміноефіру шляхом дії аміаку, як описується J Garbarmo у Ann а-амшокислоти одержують шляхом відомих реакцій і методів Якщо сполука формули (II) представляє собою енантюмер складного аміноефіру, його можна одержати, зокрема, диастереоселективним амінуванням прохіральної сполуки з наступним видаленням захисної фупи від отриманого хірального продукту, як описується R Atkinson і ш , Tetrahedron, 48, 7713-7730 (1992), або розщепленням ВІДПОВІДНОГО рацемату за допомогою хіральної сполуки, як описується Y Sugi і S Japan, 42, 2984-2989 (1969), або шляхом етерифікації хіральної амінокислоти, як описується D Cram і ш , J Якщо сполука формули (II) представляє собою 58517 енантюмер аміноаміду, вона може бути отримана або виходячи з хірального складного аміноефіру, або шляхом розщеплення ВІДПОВІДНОГО рацемату, як повідомляється Н Dahn і ш у Helv 2-тютіазолідин-5-они формули (І) придатні для одержання фунгіцидне активних 2-імідазолш-5онів формули (IV) 4 •у чу* о (IV) у якій М означає атом кисню або сірки, R30 означає ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкільний радикал із 1-6 атомами вуглецю або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений галогеналкильний радикал із 16 атомами вуглецю, R4 означає атом водню або ацильний радикал, Rs означає арильний або гетероарильний радикал, який вибирається серед фенілу, нафтилу, піридинілу, піримідинілу, піридазинілу, піразинілу, тієнілу, бензотієнілу, фурилу, бензофурилу, хінолінілу, ізохшолінилу або метилендиоксіфенілу, причому кожний із цих радикалів незаміщений або заміщений 1-7 однаковими або різними групами, переважно 1-3 групами, які вибираються зі значень радикала R51, який означає атом галогену, або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкільний, галогеналкильний, алкоксильний, гапогеналкоксильний, алкілтю-, галогеналкілтю- або алкілсульфонільний радикал із 1-6 атомами вуглецю, або циклоалкільний, галогенциклоалкільний, алкеНІЛОКСІ-, алкінілоксі-, алкенілтю-, алкінілтю-радикал із 3-6 атомами вуглецю , або нітрогрупу або ціаногрупу, або аміногрупу, незаміщену чи моно- або дизаміщену алкільним або ацильним радикалом із 1-6 атомами вуглецю або алкоксикарбонільного радикала з 2-6 атомами вуглецю, а також їхніх солей, прийнятних у сільському господарстві, і їхніх стереоізомерів, зокрема, коли Ri і R2 є різними, оптичних ізомерів, які утворюються за рахунок наявності асиметричного атома вуглецю, який несе радикали Riі R2 Нижче описується одержання фунгіцидне активних сполук формули (IV) із 2-тютіазолідин-5онів формули (І), ВІДПОВІДНО до способу, який може використовуватися як для одержання рацематів, так і енантюмерів ВІДПОВІДНО ДО ЦЬОГО способу сполуку формули (І) вводять у взаємодію зі сполукою формули (V) у розчиннику і при температурі від +20°С до +100°С, переважно при 40-80°С, ВІДПОВІДНО ДО наступної схеми (I) 00 (V!) У якості розчинника можна використовувати простий ефір, наприклад, диоксан, апротонний 58517 диполярний розчинник, зокрема, Nметилпирролідон, диметилформамід, д и метил сульфоксид або ацетонітрил, спирт із 1-4 атомами вуглецю, наприклад, метанол, ароматний розчинник, наприклад, піридин або монохлорбензол Цю реакцію переважно здійснюють при використанні каталізатора, який вибирається з третинного аміну, такого, як триетиламш або трибутиламін, або органічної солі цього аміну, такої, як трибутиламінацетат Цей каталізатор знаходиться у співвідношенні каталізатор/сполука формули (І) (вираженому у вигляді КІЛЬКОСТІ молей) від 0,05 до 1, переважно від 0,1 до 0,5 У цьому випадку досягають поліпшеної чистоти Тюпдантоїн формули (VI) перетворюють у 2імідазолш-5-он формули (IV) ВІДПОВІДНО ДО способу, описаному в одній із заявок на європейські патенти №№ 551048, 599749 або 629616 Нижченаведені приклади надані для ілюстрації як сполук так і способів одержання, ВІДПОВІДНО до винаходу Вони ніяким чином не обмежують об'єму даного винаходу Структуру отриманого похідного встановлюють за допомогою принаймні одного з наступних спектральних методів протонна Ямр-спектрометрія, Ямр-спектрометрія вуглецю-13, інфрачервона спектрометрія і масспектрометрія, а також методів, використовуваних для визначення обертальних здатностей Приклад 1 Одержання (48)-4-метил-4-феніл-2тютіазолідин-5-она з аміноаміду У колбу ємністю 50мл, яка має механічну мішалку, вводять 3,26г (20ммоль) (2S) -2-амшо-2-фенілпропюнаміду, бмл (ЮОммоль) сірковуглецю і 4мл ацетонітрилу Гетерогенне середовище витримують протягом 20 годин при перемішуванні при температурі 20°С Після відгону у вакуумі надлишку сірковуглецю й ацетонітрилу і після очищення і відфільтровування одержують 3,70г (відповідає виходові 83%) (48)-4метил-4-феніл-2-тютіазолідин-5-ону у вигляді твердої речовини білого кольору, яка плавиться при температурі 104°С Приклад 2 Одержання (48)-4-метил-4-феніл-2тютіазолідин-5-ону зі складного аміноефіру У пробірку ємністю 25мл, яка має магнітну мішалку, вводять 2г (11,1ммоль) метилового ефіру Комп'ютерна верстка С Волобуєва 8 (23)-2-амшо-2-фенілпропюновоі кислоти, 15мл тетрапдрофурану, 1,82мл (ІЗммоль) триетиламшу і 0,78мл (ІЗммоль) сірковуглецю Після герметичного закриття, пробірку витримують при температурі 45°С і гомогенне середовище перемішують протягом чотирьох годин при цій температурі Після охолодження й очищення одержують 2г (або вихід складає 80%) (4S) -4-метил-4-феніл-2тютіазолідин-5-ону у вигляді порошку білого кольору Приклад 3 Одержання (48)-4-метил-4-феніл-1 феніламіно-2-тюпдантоіну У колбу ємністю 25мл, яка має магнітну мішалку, вводять 893мг (4ммоль) (4S) -4-метил-4-феніл2-тютіазолідин-5-ону, 8мл ацетонітрилу і ЮОмкл (0,4ммоль) трибутиламшу Суміш нагрівають до температури 70°С, потім протягом двох годин доливають розчин 520мг (4,8ммоль) фенілпдразину в 4,5мл ацетонітрилу Реакційне середовище нагрівають при температурі 80°С на протязі шести годин Після охолодження ацетонітрил видаляють шляхом відгону-при зниженому тиску Після очищення одержують 975мг (або вихід складає 82%) (4S) -4-метил-4-феніл-1 -феніламшо-2тюпдантоіну у вигляді твердої речовини білого кольору, яка плавиться при температурі 167°С, чистота якого, яка визначена шляхом високоефективної рідинної хроматографії, складає 100% Приклад 4 Одержання (48)-4-метил-4-феніл-2тютіазолідин-5-ону з 2 (S) -2-амшо-2фенілпропюнової кислоти У колбу ємністю 50мл, яка має магнітну мішалку, послідовно вводять 11г (10-2міль) (28)-2-амшо2-фенілпропюновоі кислоти (у вигляді суміші 15мас % амінокислоти у твердому хлориді натрію), Юмл N-метилпірролідону, 0,8г (2 10-2 моль) гідроксиду натрію в таблетках, потім 1,8мл (3 102моль) сірковуглецю Після герметичного закриття, реакційне середовище нагрівають при температурі 60°С на протязі 5 годин при інтенсивному перемішуванні Після охолодження, до реакційної суміші добавляють 50мл води, потім 5,4мл концентрованої сірчаної кислоти Органічну фазу відокремлюють, промивають, сушать, потім концентрують Одержують (48)-4-метил-4-феніл-2-тютіазолідин-5он із виходом 84% Підписано до друку 05 09 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна