Похідні 5-ариліден-3-арил-2-тіоксотіазолідин-4-онів, що виявляють антиексудативну дію

ПОХІДНІ 5-ариліден-3-арил-2-тюксотіазолідин 4-онів загальної формули де R=2-CI, 3-СІ, 4-СІ, З-Вг, які виявляють антиексудативну активність Винахід стосується нових ХІМІЧНИХ сполук, а саме, похідних 5-ариліден-3-арил-2тюксотіазолідин-4-онів загальної формули Де R = 2-СІ, 3-СІ, 4-СІ, З-Вг ПОХІДНІ 2-тюксотіазолідин-4-онів є фармаколо гічно активними сполуками і можуть бути використані як нестероідні протизапальні лікарські засоби Сполуки, що заявляються та їх властивості в літературі не описані В медичній практиці застосовуються нестероідні протизапальні лікарські засоби, наприклад, вольтарен [1] Цей лікарський засіб за силою протизапальної і анальгетичної дії переважає аспірин, бутадіон і ібупрофен За ефективністю при ревматизмі і хворобі Бехтерева не поступається преднізолону та індометацину Проте вольтарен викликає побічні ефекти болі в епігастральній області, рвоту, пронос, алергічні реакції При довготривалому застосуванні характерна ульцерогенна дія і зміни в картині крові Засіб має протипоказання при виразці 12-палоі кишки і в перші 3 МІСЯЦІ вагітності Найбільш близьким до об'єкта, що заявляється, за складом, будовою і лікувальним ефектом є похідне тіазолідину - хлотазол формули Однак і цей засіб має ряд недоліків, зокрема при його застосуванні спостерігаються шкірноалерпчні реакції, які проходять при ВІДМІНІ хлотазолу Ще одним недоліком препарату є помірна протизапальна, анальгетична, антипіретична активності, що зумовлює обмежене застосування хлотазолу в КЛІНІЦІ запальних станів [1] В основу винаходу поставлене завдання створення нових нестероідних протизапальних засобів, що мають покращені властивості та не викликають побічних явищ Поставлене завдання вирішується тим, що синтезовані ПОХІДНІ 5-ариліден-3-арил-2 тюксотіазолідин-4-онів загальної формули ю C O 00 ю ю 55835 Таблиця Фармаколої їчна актавшсть синтезованих сполук та еталонних препаратів Сполука або еталонний лікарський засіб Вольтарен Асшрин Бутадіон їбупрофея Доза 8 100 50 50 100 10 50 Показник пригнічення запальної реакції, % 52 38 45 40 70 Г 100 ДЄ R = 2-СІ, 3-СІ, 4-СІ, З-Вг Синтезовані сполуки є жовтими кристалічними порошками, нерозчинними у воді і спирті, розчинними при нагріванні в оцтовій кислоті і ДМСО Для доказу складу і структури синтезованих сполук були використані ВІДОМІ фізико-хімічні методи, зокрема ПМР-спектроскопія та елементний аналіз Одержані результати свідчать про ВІДПОВІДНІСТЬ синтезованих сполук заявленим ПОХІДНІ 5-ариліден-3-арил-2-тюксотіазолідин 4-онів загальної формули (І) одержують з високими виходами за реакцією Кньовенагеля ВІДПОВІДНИХ 3-арил-2-тюксотіазолідин-4-онів з ароматичними альдегідами (середовище - оцтова кислота, каталізатор - ацетат натрію) Необхідні З-арил-2тюксотіазолідин-4-они синтезують взаємодією тюкарбоніл-біс-тюгліколевої кислоти з ВІДПОВІДНИМИ ароматичними амінами у спиртово-водному середовищі [2] Антиексудативна активність синтезованих сполук вивчалась на формаліновій моделі запального набряку лапи білого щура [3] Експеримент проводили на нелінійних білих щурах обох статей вагою 180-220г Запальний набряк викликали ІН'ЄКЦІЄЮ в асептичних умовах 0,1 мл 2% розчину формаліну під апоневроз підошви задньої КІНЦІВКИ щура Наявність запальної реакції встановлювали по ЗМІНІ об'єму КІНЦІВКИ онкометричним методом до початку досліду та через 4 год після введення флогогенного агенту За 0,5 год до ін'єкції розчину формаліну тваринам внутрішньочеревно вводили досліджувані речовини в дозі 100мг/кг ваги Для порівняння в аналогічних умовах вивчали антиексудативний ефект відомих лікарських засобів в середньо-терапевтичних дозах вольтарен - 8мг/кг, бутадіон - 50мг/кг, аспірин -100мг/кг, ібупрофен 50мг/кг Гостру токсичність вивчали при однократному парентеральному введенні суспензії сполук білим мишам обох статей масою 18-22г Сполуки вводили в дозах 500, 800, 1000, 1500, 2000мг/кг ваги тварини За тваринами спостерігали протягом 14 днів Як контроль використовували групу тварин, яким вводили дистильовану воду В результаті проведених токсикометричних досліджень встановлено, що значення LDso дозволяє віднести сполуки, що заявляються, до третього класу безпеки, тобто за ступенем токсичності і небезпеки вони відповідають вимогам до лікарських засобів Одержані експериментальні результати представлені в таблиці ~1оо~ 10 60 70 ___ {< * Я" 10 0 15 20 65 Таким чином, сполуки, що заявляються, проявляють стійку антиексудативну активність, яка переважає в експерименті ВІДОМІ нестероідні протизапальні лікарські засоби Для розуміння даного винаходу нижче наведено приклади одержання 5-ариліден-3-арил-2тюксотіазолідин-4-онів Приклад 1 Синтез 3-(2-хлорфеніл)-2тюксотіазолідин-4-ону По ЗО ммоль тюкарбонілбіс-тюгліколевої кислоти і 2-хлоранілшу в суміші ЗОмл етанолу і ЗОмл води кип'ятять протягом 8 годин в колбі із зворотнім холодильником Продукт реакції одержують у вигляді осаду після повного охолодження і перекристалізовують із спирту Вихід 56% Безбарвні кристали з ТТ0Пл - 113-115°С Знайдено, % N 5,90, S 26,50 С9Н6СІ NOS2 Вирахувано, % N 5,75, S 26,31 Приклад 2 Синтез 3-(3-хлорфеніл)-2тюксотіазолідин-4-ону Синтез проводять аналогічно як приклад 1, використовуючи 3-хлоранілш Вихід 90% Безбарвні кристали з Т Топл - 161162°С Знайдено, % N 5,80, S 26,20 C9H6CINOS2 Вирахувано, % N 5,75, S 26,31 Приклад 3 Синтез 3-(4-хлорфеніл)-2тюксотіазолідин-4-ону Синтез проводять аналогічно як приклад 1, використовуючи 4-хлоранілш Вихід 88% Безбарвні кристали з Т Топл - 122124°С Знайдено, % N 5,80, S 26,45 C9H6CINOS2 Вирахувано, % N 5,75, S 26,31 Приклад 4 Синтез 3-(3-бромфеніл)-2тюксотіазолідин-4-ону Синтез проводять аналогічно як приклад 1, використовуючи 3-броманілш Вихід 70% Безбарвні кристали з Т Топл - 172174°С Знайдено, % N 4,90, S 22,40 C9H6BrNOS2 Вирахувано, % N 4,86, S 22,24 Приклад 5 Синтез 3-(2-хлорфеніл)-5-(4фторфеніл)метиліден-2-тюксотіазолідин-4-ону У круглодонну колбу із зворотнім холодильником помішують 5 ммоль 3-(3-хлорфеніл)-2 55835 тюксотіазолідин-4-ону, 5 ммоль безводного ацетату натрію, 6,25 ммоль п-фторбензальдегіду і 8мл оцтової кислоти Реакційну суміш кип'ятять протягом 5 годин і охолоджують Продукт реакції відфільтровують у вигляді осаду після повного охолодження реакційної суміші, перекристалізовують з оцтової кислоти Вихід 7 7 % Жовтий кристалічний порошок з Т-гопл = 193-194°С Знайдено, % N 4 , 1 0 , S 18,45 C i 6 H 9 F C I N O S 2 Вирахувано, % N 4 , 0 0 , S 18,33 Спектр ПМР 7 23д, 7 30-7 46м, 7 70-7 74м (8Н, Аг), 7 8 5 с ( 1 Н , =СН) Приклад 6 Синтез 3-(3-хлорфеніл)-5-(4фторфеніл)метиліден-2-тюксотіазолідин-4-ону Синтез проводять аналогічно як приклад 5, використовуючи 3-(3-хлорфеніл)-2-тюксотіазолідин-4он Вихід 8 6 % Жовтий кристалічний порошок з Т топл = 172-173°С Знайдено, % N3,90, S 18,50 C i 6 H 9 F C I N O S 2 Вирахувано, % N 4 , 0 0 , S 18,33 Спектр ПМР 7 15-7 52М, 7 70-7 74м (8Н, Аг), 7 8 0 с ( 1 Н , =СН) Приклад 7 Синтез 3-(4-хлорфеніл)-5-(4фторфеніл)метиліден-2-тюксотіазолідин-4-ону Синтез проводять аналогічно як приклад 5, вико ристовуючи 3-(4-хлорфеніл)-2-тюксотіазолідин-4он Вихід 9 4 % Жовтий кристалічний порошок з Т топл = 205-206°С Знайдено, % N3,95, S 18,50 C i 6 H 9 F C I N O S 2 Вирахувано, % N4,00, S 18,33 Приклад 8 Синтез 3-(3-бромфеніл)-5-(4фторфеніл)метиліден-2-тюксотіазолідин-4-ону Синтез проводять аналогічно як приклад 5, використовуючи 3-(3-бромфеніл)-2-тюксотіазолідин-4он Вихід 96% Жовтий кристалічний порошок з Т топл =177-178°С Знайдено, % N3,70, S 16,40 Ci 6 H 9 FBrNOS 2 Вирахувано, % N3,55, S 16,26 Спектр ПМР 7 10-7 55м, 7 70-7 80м (8Н, Аг), 7 85с(1Н, =СН) Джерела інформації 1 Машковский М Д Лекарственные средства 8 двух томах Т 1 -Изд 13-е, новое -Харьков Торсинг, 1998 -560с 2 І Nektegayev, R Lesyk 3Oxyarylthiazohdones-4 and their choleretic activity // Sei Pharm -1999 -67 -P 227-230 3 Тринус Ф П , Мохорт H A , Клебанов Б М Нестероидные противовоспалительные средства -К "Здоров'я" -1975 -239с Підписано до друку 05 05 2003 р Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24