Спосіб одержання діамідів n,n-біс(алкоксіалкіл)-піридин-2,4-дікарбонової кислоти

Изобретение относится к новым соединениям пиридинового ряда, а именно, диамидам N,Nбис(алкоксиалкил)-пиридин-2,4-дикарбоно-вой кислоты общей формулы где R1 - линейный или разветвленный С1-С4 алкандиил; R - неразветвленный С1-С4 алкил или водород; n = 1 или 2, за исключением соединений, где R - этил, R2 - метил или водород и n = 1, обладающих свойством ингибировать пролин- и лизин-гидроксилазу. Известен способ получения диамида Ν,Ν-бис(2-метоксиэтил)-пиридин-2,4-дикарбоновой кислоты и диамида Ν,Ν -бис(3-изопропоксипропил> 2,4-дикарбоновой кислоты путем воздействия галогенида пиридин-2,4-дикзрбоновой кислоты с метоксиэтиламином или изопропоксипропиламином, соответственно. Однако, получаемые этим способом соединения обладают недостаточной способностью ингибировать пролин- и лизингидроксилазу, а также неудовлетворительной всасываемостью. Задачей изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых соединений пиридинового ряда, обладающих по сравнению с известными соединениями, того же- как лучшим фармакологическим действием, так и лучшей энтеральной всасываемостью. Поставленная задача решается в способе получения диамидов Ν,Ν-бис(алкоксиалкил)-пиридин-2,4дикарбоновой кислоты формулы I путем взаимодействия пиридин-2,4-дикарбоновой кислоты с, по крайней мере, двумя эквивалентами галогенирующего средства, после чего полученный галогенид пиридин-2.4дикарбоновой кислоты подвергают реакции с, по крайней мере, двумя эквивалентами предварительно растворенного алкоксиалкиламина общей формулы H2N-(R1)-(OR2)n. где R1, R 2 и n имеют вы шеуказанные значения. Полученный таким образом диамид Ν,Ν-бифлкоксиалкил)2,4-дикарбоновой кислоты выделяют или переводят в диамид Ν,Ν-бис(гидроксиалкил)пиридин-2,4дикарбоновой кислоты. В процессе получения соединений формулы І в качестве растворителя могут быть использованы растворители ароматического ряда, например, толуол, а в качестве галогенирующих средств преимущественно хлорирующие средства, например, тионилхлорид. Изобретение иллюстрируется следующими примерами. Пример 1. Диамид Ν,Ν -бис(метоксипропил)-пиридин-2,4-дикар6оновой кислоты. 3 г пиридин-2,4-дикарбоновой кислоты помещают в 50 мл толуола и 1 мл ДМФ, к раствору по каплям добавляют 2,7 мл тионилхлорида. Смесь нагревают до те х пор, пока не прекратится выделение газа (около 2,5 часов). Затем смесь охлаждают, отгоняют 5 мл толуола и к раствору по каплям добавляют 4,6 мл 3метоксилропиламина и 5 мл триэтиламина. После перемешивания раствора при комнатной температуре в течение 4 часов его упаривают, остаток вносят в воду и 4 раза экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические фазы высушивают над сульфатом магния и упаривают. Сырой (неочищенный) продукт хроматографируют на силикагеле (растворитель этилацетат). Выход: 4,3 г,· масло. 1 Н-ЯМР (СДСІ3): d= 1,6-2,3 (4Н, м); 3,2-3,8 (14Н, м); 7,8-8.0 (1Н, м): 8,3-8,5 (1Н, м); 8,6-8,8 (1Н,м). Пример 2. Диамид Ν,Ν -бис(этоксипропил)-пиридин-2,4-дикарбоновой кислоты. Пропись смотрите в примере 1; амино-компонента: этоксипропиламин. . Выход: 4,5 г; температура плавления: 46-48°С. 1 Н-ЯМР (СДСІ3): d= 1,3 (6Н, tr); 1.7-2,1 (4Н, м); 3,3-3,8 (12Н, м); 7.8-8,0 (1Н, м); 8,4-8,5(1Н,м); 8,5-8,8 (1Н.м). Пример 3. Диамид Ν,Ν -бис(2-диме-токсиэтил)-пиридин-2,4-дикарбоновой кислоты. Пропись смотрите в примере 1; амино-компонента: 2-диметоксиэтиламин. Выход : 1,6 г (из 3 г пиридин-2,4-дикар-боновой кислоты); масло. 1 Н-ЯМР (СДСІ3): d= 3,4(12Н, s);3,7(4Н,м); 4,5 (2Н, м); 7,9-8,0 (1Н, м); 8,4-8,5 (1Н, м); 8,7-8,8 (1Н,м). Пример 4. Диамид Ν,Ν -бис(2-меток-сиизопропил)-пиридин-2,4-дикарбоновой кислоты. Пропись смотрите в примере 1; амино-компонента: 2-метоксиизопропиламин. Выход: 3,3 г (из 3 г пиридин-2,4-дикар-боновой кислоты); масло. 1 Н-ЯМР (СДСІ3): d= 1,3 (6Н, d); 3,2 (6Н, с); 3,5 (АН, д); 4,4 (2Н. м); 7.9-8,0 (1Н, м); 8,4-8,5 (1Н, м); 8,7-8,8 (1Н, м). Пример 5. Диамид N,N'-бис(2-этокси-сиэтил)-пиридин-2,4-дикарбоновой кислоты. Пропись смотрите в примере 1; амино-компонента: этоксиэтиламин. Выход :7,8 г (из 10 г пиридин-2,4-дикар-боновой кислоты). Температура плавления: 42-44°С. 1 Н-ЯМР (СДСІ3): d= 1,2 (3Н, tr); 3,3-3,8 (12Н, м); 7,9 (1Н, м); 8.4-8,5 (1Н, м); 8,7-8,8 (1Н,м). Пример 6. Диамид Ν,Ν -бис(3-гидроксиэтил)-пиридин-2,4- дикарбоновой кислоты. 0,5 диамида N,N-бис(3-метоксиэтил)-пиридин-2,4-дикарбоновой кислоты растворяют в 10 мл дихлорметана, и при -78°С по каплям добавляют трибромид бора (11 мл, 1 - молярный раствор в дихлорметане). После окончания внесения трибромида бора раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры и в течение 3 часов перемешивают. Затем его вносят (вливают) в 100 мл насыщенного раствора бикарбоната и трижды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивают над сульфатом магния и упаривают. Неочищенный (сырой) продукт хроматографируют на силикагеле. Выход: 0,45 г; масло. 1 Н-ЯМР (СДСІ3): d= 1,5-2,2 (4Н, м); 3,4 (4Н, м); 3,6 (4Н, м); 7,9-8,0 (1Н, м); 8,4-8.5 (1Н, м); 8,7-8,8 (1Н.м). Пример 7а. Дибензиловый эфир пиридин-2,4-дикарбоновой кислоты. 30 гпиридин-2,4-дикарбоновой кислоты аналогично тому, как это описано в примере 1, в присутствии 30 мл тионилхлорида превращают в хлорид кислоты и подвергают реакции с 43,8 г бензилового спирта. Продукт перекристаллиэовывают из диизопропилового эфира. Выход: 42,1 г. Температура плавления: 63-65°С. Пример 76. 4-Бензиловый эфир пиридин-2,4-дикарбоновой кислоты. 40 г дибензилового эфира пиридин-2,4-дикарбоновой кислоты из примера 7а вносят в суспензию 27,8 г нитрата меди (ІI) в 700 мл металона. Смесь в течение часа кипятят под флегмой и после охлаждения отфильтровывают от комплекса меди. Комплекс суспендируют в диоксан и добавляют сероуглерод. Выпавший сульфид меди отфильтровывают и органическую фазу упаривают. Продукт перемешивают с петролейным эфиром. Выход 25,3 г. Температура плавления: 113-115°С.. Πример 7с. 2-(3-Метоксипропил)амид-4-бензиловый эфир пиридин-2,4-дикарбо-новой кислоты. 3,9 г 4-бензилового эфира пиридин-2,4-дикарбоновой кислоты из примера 76 аналогично тому, как это описано в примере 1, в присутствии 1,2 мл тионилхлорида превращают в хлорид кислоты и подвергают реакции с 3-метоксипропиламином с образованием амида. Продукт для очистки хроматографируют на силикагеле смесью циклогексан-этилацетат (1:1). Выход: 4,3 г; масло. Πример 7д. 2-(3-Метоксипропил)амид пиридин-2,4-дикарбоновой кислоты. 4,3 г соединения из примера 7с растворяют в 100 мл диоксана и гидрируют с 500 мг палладий /угле (10%)катализатора при нормальном давлении в течение 4 часов. По окончании поглощения водорода смесь отсасывают от катализатора и растворитель отгоняют. Выход: 3,5 г. Температура плавления: 124/126°С. Пример 7е. 2-(3-Метоксипропил)-амид-4-(2-метоксиэтил)амид пиридин-2,4-дикарбоновой кислоты. Согласно примеру 1,1,8 г соединения из примера 7д в присутствии 0,6 мл тионилхлорида превращают в хлорид кислоты и после этого вводят в реакцию с 2-метоксиэтилами-ном. Продукт для очистки хроматографируют на силикагале смесью дихлорметан/метанол (20:1). Выход: 1,0 г; масло. 1 Н-ЯМР (СДСІ3): d= 1,9-2,0 (2Н, qui); 3,4 (6Н. s); 3,5-3,7 (8Н, м): 6,9 (1Н, s, br); 8,0 (1 Η, dd); 8,4 (1H, s, br); 8,55 (1H, s); 8,7 (1H, d). Припер 8. 2-(2-Метоксиэтил)амид -4-(3-метоксипропила)мид пиридин-2,4-ди-карбоновой кислоты. Аналогично примерам 7а~е, согласно примеру 8, получают соединение в результате того, что на этапе примера 7с используют 2-метоксиэтиламин, а на этапе примера 7е используют 3-метоксипропиламин. Температура плавления: 69-72°С. 1 Н-ЯМР (СДСІ 3): d= 1,9-2,0 (2Н, qul); 3,4 (ЗН, s); 3,45 (ЗН, s); 3,6-3,7 (8Н, м); 7,4 (1Н, br); 7,9 (1Н, dd); 8,3 (1Н. br); 8,4 (1Н, d); 8,7 (1Н, d). Исследование фармакологической активности. а) Энтеральная всасываемость. Женским особям крыс, вес которых составлял около 150 г, через пищевод (интрагастрально), посредством глотательного зонда, вводят подлежащее испытанию вещество в количестве 50 мг/кг. Через 5, 10, 15, 30, 60.120,180,240 минут 4 крысы усыпляют и из вены (vena cava) у них берут кровь. Кровь тотчас же центрифугир уют и введенное соединение экстрагируют из сыворотки эфиром. После упаривания эфира остаток вносят в 100 мл жидкости (текучего средства). Жидкость состоит из 0,05 Μ фосфорной кислоты и ацетонитрила (4:1). Из этой пробы 50 мкл впрыскивают на HP L С-колонку. Определение проводят при УФ 200 и времени удерживания 2,2 минуты. Результаты приведены в табл. 1. б) Фармакологическая эффективность. Для доказательства эффективного торможения пролин- и лизингидроксилазы посредством соединений I измерялись концентрации гидроксипролина в печени и концентрации ): а) крыс, не подвергшихся обработке (контрольные); б) крыс, которым вводился четыреххлористый углерод (CCl4 - контроль); с) крыс, которым вводился, прежде всего CCl4, а затем вводилось соединение I. Действующая сила предлагаемых по изобретению соединений определялось как процентное торможение синтеза гидроксипрбпила в печени и синтеза 7S-IV-коллагена в сыворотке, после введения их (соединений) через рот, по сравнению с контрольными животными, которым вводился только четыреххлористый углерод (ССІ4-контроль). Результаты приведены в табл. 2, где представлены также (как вещества сравнения) соединения из примеров 2 и 3 заявки ФРГ ДЕ-А 37 03 959 - N,N'-бис(2-метоксиэтил)-диамид пиридин-2,4дикарбоновой кислоты и Ν,Ν-бис(3-изопропоксипропил)-диамид пиридин-2,4-дикарбоновой кислоты. Как оказалось, соединения I, по сравнению с соединениями из примера 2 заявки ФРГ ДЕ-А 37 03 959, вводились подкожно.