Спосіб одержання бензолсульфонатної солі 3-етіл-5метілового ефіру 2-(2-аміноетоксіметіл)-4-(2-хлорфеніл)-6-метіл-1,4-дігідропірідін-3,5-дікарбонової кислоти

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частнос ти к получению бензолсульфонатной соли З-этил-5-метилового эфира 2(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин3,5-дикарбоновой кислоты, который является антиигаемическим и антигипертоническим средством. Цель изобретения - выявление новых соединений, обладающих фармакологическими свойствами. Получение целевого с о е динения ведут из З-этил-5 метилового эфира 2 - ( 2 - аминоэтоксиметил)-4(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты и раствора бензолсульфоновой кислоты, ее аммониевой соли в инертном растворителе, предпочтительно в этаноле, денатурированном метиловым спиртом,, 1 з о п . ф-лы, 2 т а б л . Изобретение относится к получению нового производного 1,4-дигидропиридин-3,5-карбоновой кислоты, в ч а с т ности к способу получения новой бензолсульфонатной соли З-этил-5-метилового эфира 2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислотыаилодипина, являющегося антиишемическим и антигипертоническим средством . Цель изобретения - создание на основе известных методов способа получения нового соединения, обладающего рядом ценных фармакологических и физиологических свойств. Изобретение иллюстрируется с л е дующими примерами. П р и м е р 1. Получение б е э и латной соли (бензолсульфонатной соли) амлодипина (З-этил-5-метиловый эфир-2-(2-аминоэтоксиметил)-4(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5 дикарбоновои кислоты). Амлодипин (основание) (65,6 г, 0,161 моль) перемешивают в промышленном метилированном спирте ( э т а нол, депатурироваиный метанолом) (326,4 мл) и охлаждают до 5°С. Бензолсульфокислоту (26,2 г, 0,168 моль) растворяют в промытпенном метилированном спирте ( 6 5 , 6 ° мл) при 5 °С и добавляют к шламу основания,, Получившийся вшам затем гранулируют, отфильтровывают и промывают двумя объемами промышленного метилирован 3 СО -и со 00 00 00 00 1498388 ного спирта (65,6 ми). Сырое твердое лоза в соотнотении 50е. 50 с безводным вещество перемешивают при 5°С в двуосновным фосфатом кальция, носитечение 1 ч в промышленном метилиротелем в капсулах - маннит в соотнованном спирте (327,6 мл), отфильтрошении 54:1 с сухим кукурузным крахвывают, промывают двумя объемами малом. Затем таблетки и капсулы храпромьшшенного метилированного спирта нитти в запаянных ампулах при 50 и (65,6 мл) и сутаат в вакууме при 55 С 75 С до трех недель. Лекарство и разв течение 24 ч. Выход 76,5 г (83,8%). рушившиеся породы экстрагировали смеТ. пл. 201,0 с С. сью метанол - хлороформ в соотноше10 нии (50:50) и разделяли на колонке Вычислено, %: С 55,07; Н 5,51; для тонкослойной хроматографии с сиN 4,94, ликагелевыми тарелками, используя Найдено, %: С 54,91; Н 5,46; 'in растворяющих систем. t N 4,93. Соли оценивали согласно числу и П р и м е р 2. Аммиачный бензол- 15 количеству разрушившихся продуктов» сульфонат (0,943 г) добавляют в шлам После сравнения результатов опредеамлодипинового основания (2 г) в ляли следующий порядок расположения промышленном метилированном спирте солей, причем безилат - наиболее (10 мл) и получаемый раствор нагревают с обратным холодильником в те- 20 стабильная соль, а гидрохлорид - наи* менее стабильная соль: чение 10 минд Реакционную смесь охлаждают и гранулируют при 5°С в теБезилат Наиболее стабильная чение 1 ч . Амлодипинбензолсульфонат Мезилат фильтруют, промывают промышленным Тозилат метилированным спиртом (2X2 мл) и 25 Сукцинат просушивают в вакууме„ Выход 1,9 г Салицилат (70Х от теоретического). Т. пл. Малеат 201,0 °С. Ацетат Гидрохлорид Нестабильная Вычислено, %: С 55,07; Н 5,51; Определение гигроскопичности. N 4,95. 30 Для того э чтобы получить стабильные Найдено, %: С 54,98; Н 5,46; формы, нужно иметь негигроскопичную N 4,90. соль. Гигроскопичность лекарства Фармакологические и физикохимиили его соли приводит к поглощению ческие испытания„ Определение растворимости. Раст- 35 свободной влаги, которая обычно вызывает нестабильность. воримость в воде необходима для Только такие соли, как малеат, биоусвояемостис Предпочтительно тозилат и безилат не поглощают влаполучить растворимость выше 1 мг/мл"' гу при относительной влажности 75% при рН 1-7,5, Среди солей аддитивных кислот предпочтительными явля- - 40 при 37 С в течение 24 ч„ Даже при относительной влажности 95% и 30°С ются те, у которых рН близок к уровв течение 3 дней и безилат и малеат ню рН крови ( 7 , 4 ) , потому что они остаются безводными. Поэтому можно биосовместимы и их легко стабилизисчитать, что безплатная соль негигровать буфером до требуейого уровня роскопична и поэтому она образует рН без изменения их растворимости, стабильные формы, минимизируя возможВ табл. 1 дана растворимость беность внутреннего химического разлозилатной соли. жения. Как видно из табл. 1 безплатОпределение адгезионных свойств. ная соль амлодипина характеризуется Последней характеристикой приемлемой хорошей растворимостью по сравнению 50 соли считают возможность ее перерас другими солямис ботки, т о е . способность подвергаться Определение стабильности. Стапрессованию и также возможность прибильность в твердом состоянии важна клеиваться и прилипать к установке для таблеток и капсул. Для опредепо производству таблеток. ления химической стабильности каждую из солей смешивали с порошковым 55 Для форм выпуска, содержащих носителем и формовали в виде таблебольшую дозу, хорошая прессуемость ток или капсул. Носителем в таблеточень важна, так как следует избеках есть микрокристаллическая целлюгать прилипания лекарства к штампам U98388 машины для производства таблеток» Когда соединение прилипает на поверхности штампа, то это вызывает порчу поверхности таблеток, которые становятся непригодными. Прилипание лекарства приводит к увеличению усилия, затрачиваемого на извлечение таблетки из аппарата. Таким образом, подбор соли с хорошими противоадгезионными свойствами сводит эти проблемы к минимуму. Для того чтобы сравнить степень прилипания различных солей амлодипина, выполнили следующие процедуры, используя известные установки для производства таблеток: получили пятьдесят таблеток, содержащих дигидрат сульфата кальция, микрокристаллическую целлюлозу и амлодипиновый безилат (47,5:47,5:5), материал, налипающий на штамп, затем экстрагировали, используя метанол, и количество определили спектрометрическими методами. Эту процедуру повторили для 100, 150, 200, 250 и 300 таблеток. После каждой процедуры определяли количество налипающего материала на штампе для прессования таблеток после экстракции метанолом. Величины представили в виде графика и подсчитали среднюю величину на основе наклона полученной кривой. Такую же процедуру затем повторили для каждой соли амлодипина. Измеренное количество амлодипина, налипшего на таблеточный процесс, показано в табл. 2 для каждой соли и относительно соли малеата. Таким образом, безилат обладает более высокими противоадгезионными свойствами по сравнению с малеатом. Трехмесячное оральное испытание амлодипинбезилата на токсичность на крысахо Амлодипинбезилат назначен для орального принудительного откорма крысам вида Спраг-Дьюли (по 16 каждого пола на уровень) при ежидневных дозах 30, 10, 3 мг/кг, на срок 3 мес, после чего для 6 крыс каждой группы следовал одномесячный восстановительный период. ід 15 20 25 зо Ни при каком уровне дозы не было смертельных исходов, связанных с лекарством. При наивысшей д с е 30мг/кг наблюдалось слюнотечение и подавление роста, происходило увеличение мочевого объема, сопровождаемое повышенным выделением электролитов и уменьшением электролитов сыворотки при незначительном увеличении БШЇ. Тонкая кишка незначительно расширена при отсутствии каких-либо морфологических повреждений. При гистопатологии обнаружено в основном умеренное разрастание гломерулярной зоны надпочечника, наблюдались нарушения в выделениях мочи электролитов при 10 мг/кг. Спустя 3 мес, поступление лекарства прекращено и при последующем изучении крыс через месяц указанные изменения в опытной группе оказались сравнимыми с изменениями на контрольных животных, что показывает полную обратимость изменений, вызванных приемом лекарства. Таким образом, безплатная соль амлодипина характеризуется хорошей растворимостью, устойчивостью, не— гигроскопичностью и хороше t npeccyeмостью, что делает ее пригодной для приготовления фармацевтических форм выпуска амлодипина„ Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я 1 0 Способ получения бензолсульфонатной соли З-этил-5-метилового эфира 2-(2-амиНозтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин3,5-дикарбоновой кислоты, о т л и 40 ч а ю щ и й с я тем, что З-этил-5метиловый эфир 2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 45 раствором бензолсульфоновой кислоты или ее аммониевой соли в инертном растворителеu 2, Способ по п о I, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в качестве 50 инертного растворителя используют этанол, денатурированный метиловым спиртом„ U98388 Т а б л и ц а Соль Растворимость , мг/мл 1 рН при насыщении (t-4 °С) Бензолсульфонат-(бе~ зилат) Толуолсульфонат (тозилат) Метансульфонат (меэилат) Сукцинат Салицилат Малеат Ацетат ГидрохлоРИД 4,6 6 0,9 5,9 25 50 3, 1 4,9 7,0 4 ,8 6 50 3,5 4,4 1,0 4,5 Т а б л и ц а Соль Пршіипаемость рг Амлодипин, с м " 1 таблетка"1 Мезилат Беэилат Тозилат Мал"еат Свободное основание Сукцинат Гидрохлорид Салицилат Редактор М, Недолуженко 2 Относительно малеата 1,16 1,17 1,95 1,98 58% 59 2,02 2,39 2,51 2,85 102 121 127 144 98 1Q0 Составитель 1Г.~ Банникова Техред МЛидык Корректор'М. Пожо Заказ 4463/58 Тираж 352 Подписное В И П Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР НИИ 113035, Москва, Ж-35, Раушская н а б . , д . 4/5 Производсгвенно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина,101