Спосіб одержання 1,4-дігідроксі-5,8-біс{{2-[(2-гідроксіетіл) аміно] етіл} аміно } антрахіному

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 1,4-дигидрокси-5,8-бис/{2-{(2гидроксиэтил)амино]этил}-амино/антрахинона, который применяется в качестве промежуточного продукта для получения катионных красителей и для синтеза веществ, проявляющих противоопухолевую активность. Известен способ получения 1,4-дигид-рокси-5,8-бис/{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-этил}амино/антрахинона взаимодействием лейко-1,4,5,8-тетрагидроксиантрахинона с 2-(2-гидроксиэтиламино)этиламином в неполярных растворителях при температуре 48-70°С в токе азота с промежуточным выделением образовавшегося лейкосоединения и последующим окислением лейкосоединения кислородом воздуха в другом растворителе при температуре 50-210°С [1]. Недостатками данного способа являются низкое качество целевого продукта и многостадийность способа. Наиболее близким к описываемому является известный способ получения 1,4-ди-гидрокси-5,8-бис/{2-[(2гидроксиэтил)амино]-этил}амино/антрахинона взаимодействием лейко-1,4,5,8-тетрагидроксиантрахинона с 2(2-гидроксиэтиламино)этиламином в избытке последнего при температуре 50-55°С в токе азота с последующим разбавлением реакционной массы этанолом и окислением лейкосоединения кислородом воздуха при температуре 50-55°С, фильтрацией и промывкой целевого продукта большим количеством этилового спирта и петролейного эфира [2]. Выход 1,4-дигидрокси-5,8-бис/{2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}амино/антрахинона составляет 20%, т.пл. 158-160°С. Для очистки продукт подвергают дополнительной кристаллизации из этанола и петролейного эфира, при этом температур у плавления повышают до 160-162°С. Недостатками данного известного способа являются низкий выход целевого продукта, применение большого количества амина и растворителя и недостаточно высокое качество целевого продукта (т.пл. 158160°С). В основу изобретения поставлена задача усовершенствования способа получения 1,4-дигидрокси-5,8бис/{2-{(2-гидроксиэтил)-амино]этил}амино/антрахинона и повышение его качества, в котором упрощение процесса обеспечивается за счет совмещения стадий конденсации и окисления в одном растворителе при одной температуре и значительном сокращении количества реагентов, что позволяет увеличить выход целевого продукта и повысить его температур у плавления. Поставленная задача решается тем, что в способе получения 1,4-дигидрокси-5,8-бис/{2:{(2гидроксиэтил)амино]этил}амино/-антрахинона конденсацией лейко-1,4,5,8-тетрагидроксиантрахинона с 2-{2гидрокси-этиламино)этиламином в атмосфере инертного газа с последующим окислением промежуточного продукта кислородом, согласно изобретению весь процесс ведут в среде апротонного органического растворителя при мольном соотношении лейко-1,4,5,8-тетрагидроксиантрахинон растворитель равном 1:(1217), при температуре 20~30°С и в образующуюся реакционную массу при этой же температуре пропускают кислород. Применение в качестве растворителя 2-(2-гидроксиэтиламино)этиламина приводит к резкому снижению выхода целевого продукта (см. пример 14). Количество растворителя, требуемое для проведения реакции, является существенным для получения и выделения продукта с высоким выходом и хорошего качества. Влияние количества растворителя проверено на примере диметилформамида. Оптимальное мольное соотношение лейко-1,4,5,8-тетрагидроксиантрахинон и диметилформамид 1:(12-17) (см. примеры 1-6), При уменьшении количества диметилформамида до 11 молей ухудшается качество целевого продукта (см. пример 15). Увеличение количества диметилформамида до 18 молей приводит к уменьшению выхода (см. пример 16). 2-(2-гидроксиэтиламино)этиламин, используемый при конденсации в количестве 4 молей на 1 моль лейко1,4,5,8-тетрагидроксиантрахинона, обеспечивает хорошее качество и высокий выход конечного продукта. Уменьшение количества амина до 3,5 молей приводит к уменьшению выхода и ухудшению качества (см. пример 7). Увеличение количества амина до 4,5 молей нецелесообразно, так как не приводит к улучшению показателей (см. примере). Повышение температуры конденсации выше 30°С приводит к увеличению количества примесей, снижению температуры плавления целевого продукта (см. пример 10). При температуре ниже 20°С выход целевого продукта уменьшается (см. пример 11). На стадии окисления при температуре ниже 20°С процесс замедляется и снижается чистота целевого продукта (см. пример 11). При температуре выше 30°С увеличивается количество побочных продуктов (см. пример 12), что снижает температуру плавления. Замена воздуха кислородом при окислении не только ускоряет процесс почти в два раза, но и улучшает качество целевого продукта - повышает температуру плавления и уменьшает количество побочных продуктов (сравни примеры 3 и 13). О качестве целевого продукта судили по температуре плавления и результатам тонкослойной хроматографии на пластинках "Силуфол" в системе: трет-бутанол: пиридин: 25%-ный аммиак: вода (5:5:4:1). Данный способ позволяет повысить качество целевого продукта (т.пл. 175-177°С против 160-162°С), увеличить его вы ход (71,1% против 20%) и упростить процесс, выражающийся в совмещении конденсации и окисления в одном растворителе и при одной температуре и значительном сокращении количества реагентов: амина в 2,5 раза, растворителей (за счет исключения дополнительных очисток) более чем в 6 раз. Отличия описываемого способа заключается в том, что процесс ведут в среде апротонного органического растворителя при мольном соотношении лейко-1,4,5,8-тетрагидроксиантрахинон - растворитель, равном 1:(12-17), при температуре 20-30°С и в образующуюся реакционную массу при той же температуре пропускают кислород. Описываемое изобретение иллюстрируется следующими примерами. Πρимер 1. К смеси 61,6 г (65 мл) (0,84 моль) диметилформамида и 15,8 г (0,058 моль) лейко-1,4.5,8тетрагидроксиантрахинона (здесь и далее для лейко-1,4,5,8-тетра-гидроксиантрахинона приводится масса в пересчете на 100%-ное вещество) при размешивании добавляют 24 г (0,23 моль) 2-{2гидроксйэтиламино)этиламина с такой скоростью, чтобы температура не превышала 20°С. По окончании придачи пропускают в течение 1-3 минут аргон (для создания аргоновой подушки) и размешивают массу при температуре 20°С в течение 6-7 часов. Затем для окисления образовавшегося лейкосоединения в реакционную массу через барботер подают кислород при температуре 20°С в течение 7-8 часов. Цвет реакционной массы при этом меняется от краснокоричневого до темно-синего. По окончании окисления реакционную массу выдерживают 10-12 часов без перемешивания при комнатной температуре. Выпавший осадок фильтруют, отжимают, промывают тремя порциями ацетона по 40 мл и сушат (в вакууме при комнатной температуре). Получают 18,2 г (71.1%) 1,4дигидрокси-5,8-бис/{2-{(2-гидроксиэтил)амино]этил}амино/ антрахинона с т.пл.175-177°С. C22H28N4 O6. Вычислено, %: С - 59,44; Η - 6,36: N -12,60 Найдено, %: С - 59,51; Η - 6,45; N -12,72. lmax1 (ацетон) - 625 пμ, l max2 (ацетон) - 676 пμ: Πример 2. Загрузки вещества и ведение процесса аналогичны примеру 1 с той лишь разницей, что окисление лейкосоединения кислородом проводят при температуре 25-30°С в течение 5-7 часов. Получают 18,22 г (71,1%) 1,4-дигидрокси-5-8-бис/{2-[2-гидроксиэтил)амино]этил}-амино/антрахинона с т.пл. 175-177°С. Πример 3. К смеси 61,6 г (65 мл) (0,84 моль) диметилформамида и 15,8 г (0,058 моль) лейко-1,4,5,8тетрагидроксиантрахинона при размешивании добавляют 24 г (0,23 моль) 2-(2-гидрохсиэтиламино)этиламина с такой скоростью, чтобы температура не превышала 30°С. По окончании придачи пропускают в течение 1-3 минут аргон (для создания аргоновой подушки) и размешивают массу при температуре 30°С 5-6 часов. Затем для окисления образовавшегося лейкосоединения в реакционную массу через барботер подают кислород при температуре 30°С в течение 5-7 часов. Цвет реакционной массы меняется от краснокоричневого до темно-синего. По окончании окисления реакционную массу выдерживают 10-12 часов без размешивания при комнатной температуре. Выпавший осадок фильтруют, отжимают, промывают тремя порциями ацетона по 40 мл и сушат (в вакууме при комнатной температуре). Получают 18.23 г (71,2%) 1,4дигидрокси-5,8-бис/{2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}амино/антрахинона с т.пл. 175-177°С. Пример 4. Аналогичен примеру 3 с той лишь разницей, что загружают 63,6 г (67 мл) (0,87 моль) диметилформамида. Получают 18,15 г (70,9%) 1.4-дигидрокси-5,8-бис/{2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}амино/антрахинона с т.пл. 173-177°С. Πример 5. Аналогичен примеру 3 с той лишь разницей, что загружают 50,9 г (53,7 мл) (0.696 моль) диметилформамида. Получают 18,19 г (71,0%) 1,4-дигидрокси-5,8-бис/{2-[2-гидроксиэтил)амино]этил}амино/антрахинона с т.пл. 175-177°С. Πример 6. Аналогичен примеру 3 с той лишь разницей, что загружают 72,1 г (76 мл) (0,986 моль) диметилформамида. Получают 18,21 г (71,1%) 1,4-дигидрокси-5,8-бис/{2-[(2гидроксиэтил)амино]этил}амино/антрахинона с т.пл. 175-177°С. Πример 7. Аналогичен примеру 3 с той лишь разницей, что загружают 20,8 г(0,2 моль) 2-(2гидроксиэтиламино)этиламино и конденсацию проводит при 30°С в течение 8-9 часов. Получают 13,85 г (54.1%) 1,4-ди-гидрокси-5,8-бис/{2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}амино/антрахинона с т.пл. 154-158°С. Пример 8. Аналогичен примеру 3 с той лишь разницей, что загружают 27,1 г (0,26 моль) 2-(2гидроксиэтиламино)этиламина. Получают 18,15 г (70,9%) 1,4-дигидрокси-5,8-бис/{2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}амино/антрахинона с т.пл.175-177°С. Пример 9. Загрузки веществ и ведение процесса аналогичны примеру 3 с той лишь разницей, что конденсацию лейко-1,4,5,8-тетрагидроксиантрахинона с 2-(2-гидроксиэтиламино)этиламином проводят при температуре 15°С в течение 10-12 часов. Получают 11,6 г (45,3%) 1,4-дигидрокси-5,8-бис/{2-[(2гидроксиэтил)амино]этил}-амино/антрахинона с т.пл. 152-156°С. Пример 10. Загрузки веществ и ведение процесса аналогичны примеру 3 с той лишь разницей, что конденсацию лейко-1,4,5,8-тетрагидроксиантрахинона с 2-{2-гидроксиэтиламино)этиламином проводят при температуре 35°С в течение 5-6 часов. Получают 11,3 г (44,1 %) 1,4-дигидрокси-5.8-бис/{2-[(2гидроксиэтил)амино]этил}амино/-антрахинона с т.пл. 146-148°С. Пример 11. Загрузки веществ и ведение процесса аналогичны примеру 3 с той лишь разницей, что окисление лейкосоединения кислородом проводят при температуре 15°С в течение 9-10 часов. Получают 11,2 г (43,8%) 1,4-дигидрокси-5,8-бис/{2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}амино/антрахинона с т.пл. 137-141°С. Пример 12. Загрузки веществ и ведение процесса аналогичны примеру 3 с той лишь разницей, что окисление лейкосоединения кислородом проводят при температуре 35°С в течение 5-6 часов. Получают 12,2 г (47,6%) 1,4-дигидрокси-5,8-бис/{2-[(2-гидркосиэтил)амино]этил}амино/антрахинона с т.пл. 161-163°С. Пример 13. К смеси 61,6 г (65 мл) (0,84 моль) диметилформамида и 15,8 г (0,058 моль) лейко-1,4,5,8тетрагидроксиантрахинона при размешивании добавляют 24 г (0,23 моль) 2-(2-гидроксиэтиламино)этиламина с такой скоростью, чтобы температура не превышала 25-30°С, По окончании придачи пропускают в течение 13 минут аргон (для создания аргоновой подушки) и размешивают массу при температуре 25~30°С в течение 5-6 часов. Затем для окисления образовавшегося лейкосоединения в реакционную массу через барботер подают воздух при температуре 25-30°С в течение 10-14 часов. По окончании окисления реакционную массу выдерживают в течение 10-12 часов без размешивания при комнатной температуре. Выпавший осадок фильтруют, отжимают, промывают тремя порциями ацетона по 40 мл и сушат (в вакууме при комнатной температуре). Получают 12,1 г (47,3%) 1,4-дигидрокси-5,8-бис/{2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}амино/антрахинона с т.пл. 172-175°С. Пример 14. К 23 г (0,22 моль) 2-(2-гидроксиэтиламино)этиламина при размешивании в токе азота постепенно добавляют 4 г (0,014 моль) лейко-1,4,5,8-тетрагидрокси-антрахинона. По окончании загрузки массу нагревают до 50°С и размешивают при этой температуре 1,5 часа, продолжая пропускать азот. Затем массу охлаждают до 20°С и через 12 часов добавляют 75,9 г (100 мл ) (1,71 моль) этилового спирта, нагревают до 50°С и в течение 2 часов пропускают воздух, Охлаждают до комнатной температуры и после 1012-ти часового стояния выпавший осадок фильтруют, промывают 10 мл этанола, а затем 10 мл петролейного эфира. Получают 1,3 г (20%) 1,4-дигидрокси-5,8-бис/{2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}амино/антрахинона с т.пл. 158-160°С. Πример 15. К смеси 46,6 г (49 мл) (0,637 моль) диметилформамида и 15,8 г (0,058 моль) лейко-1,4,5,8тетрагидрооксиантрахинона при размешивании добавляют 24 г (0,23 моль) 2-(2гидрооксиэтиламино)этиламина с такой скоростью, чтобы температура не превышала 30°С. По окончании придачи пропускают в течение 1-3 минут аргон (для создания аргоновой подушки) и размешивают массу при температуре 25-30°С в течение 5-6 часов. Затем для окисления образовавшегося лейкосоединения в реакционную массу через барботер подают кислород при температуре 25-30°С в течение 5-7 часов. Цвет реакционной массы меняется от краснокоричневого до темно-синего. По окончании окисления реакционную массу выдерживают 10-12 часов без размешивания при комнатной температуре. Выпавший осадок фильтруют, отжимают, промывают тремя порциями ацетона по 40 мл и сушат (в вакууме при комнатной температуре). Получают 15,95 г (62,3%) 1,4-дигидрокси-5,8-бис/{2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}амино/антрахинона с т.пл. 156-158°С. Пример 16. К смеси 76,3 г (80,5 мл) (1,044 моль) диметилформамида и 15,8 г (0,058 моль) лейко-1,4,5,8тетрагидроантра-хинона при размешивании добавляют 24 г (0,23 моль) 2 (2-гидроксиэтиламино)этиламина с такой скоростью, чтобы температура не превышала 30°С. По окончании придачи пропускают в течение 1-3 минут аргон (для создания аргоновой подушки) и размешивают при температуре 25-30°С в течение 5-6 часов. Затем для окисления образовавшегося лейкосоединения в реакционную массу через барботер подают кислород при температуре 25-30°С в течение 5-7 часов. Цвет реакционной массы меняется от краснокоричневого до темно-синего. По окончании окисления реакционную массу выдерживают 10-12 часов без размешивания при комнатной температуре. Выпавший осадок фильтруют, отжимают, промывают тремя порциями ацетона по 40 мл и сушат (в вакууме при комнатной температуре). Получают 15,76 г (61,6%) 1,4дигидрокси-5,8-бис/{2-[(2-гидроксиэтил)амино]-этил}амино/антрахинона с т.пл. 175-177°С. Пример 17. К смеси 82,6 г (75 мл) (1,056 моль) диметилсульфоксида и 17,3 г (0,063 моль) лейко-1.4,5,8тетрагидроксиантрахинона при размешивании добавляют 24 г (0,231 моль) 2-(2гидроксиэтиламино)этиламина с такой скоростью, чтобы температура не превышала 25°С. По окончании придачи пропускают в течение 1-3 мин аргон (для создания аргоновой подушки) и размешивают массу при температуре 25-28°С 5-6 часов. Затем для окисления образовавшегося лейкосоединения в реакционную массу через барботер подают кислород при температуре 30°С в течение 8-9 ч. По окончании окисления реакционную массу выдерживают 10-12 часов без размешивания при комнатной температуре. Выделение продукта проводят добавлением к полученному раствору 80 мл ацетона, отделением выпавшего осадка фильтрацией. Осадок промывают тремя порциями ацетона по 40 мл и сушат в вакууме при комнатной температуре. Получают 19,7 г (70,3%) 1,4-дигидрокси-5.8-бис/{2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил}амино/антрахинона с т.пл. 175-177°С. Πример 18. К смеси 154,2 г (150 мл) (1,555 моль) N-метилпирролидона и 34,6 г (0,126 моль) лейко-1,4,5,8тетрагидрооксиантрахинона при размешивании добавляют 48 г (0,46 моль) 2-(2гидроксиэтиламино)этиламина с такой скоростью, чтобы температура не превышала 25°С. Дальнейшее проведение эксперимента соответствует примеру 15. Получают 39,84 г (71,1 %) 1,4дигидрокси-5,8-бис/{2-[(2-гидроксиэтил)-амино]этил}амино/антрахинона с т.пл. 175-177°С. Пример 19. К смеси 212,6 г (225 мл) (2,909 моль) диметилформамида и 51,9 г (0,189 моль) лейко-1,4,5,8тетрагидроксиантрахинона при размешивании добавляют 72 г (0,693 моль) 2-(2гидроксиэтиламино)этиламина с такой скоростью, чтобы температура не превышала 25°С. Дальнейшее проведение эксперимента соответствуе т примеру 15 с той лишь разницей, что разбавление ацетоном не проводят. Конечный продукт отфильтровывают после 10-12 часовой выдержки. Получают 58,1 г (70,3-) 1,4дигидрокси-5,8-бис/{2-[(2-гидроксиэтил)-амино]этил}амино/антрахинона с т.пл. 175-177°С.