Спосіб одержання оптично активного (+)-4-деметоксидауноміцинону

Изобретение относится к кетонам, в частности к способу получения оптически активного (+)4деметоксидауномицинона формулы 1 Известен способ получения соединения формулы 1 оптическим расщеплением рацемического соединения с помощью(-)1-фенилэтиламина с разделением полученных оснований Шиффа кристаллизацией с последующим выделением энатиомерного Кетола й кислотной обработкой. (-}-Форму кетола конденсируют затем с соответствующим монохлоридом моноэфира фталевой кислоты с получением соответствующего оптически активного бензоилбензоата, Это соединение гидролизуют гидроксидом натрия и результирующую кислоту обрабатывают жидким фтористым водородом 3 ч или реагентом метансульфокислота /P2O5 при 25°С 24 ч. Результирующий диметиловый эфир 4-диметокси-7-деоксидауномицинона превращают затем в кеталь обработкой этиленгликолем в присутствии n-толуол-сульфокислоты при повышенной температуре и затем вводят в реакцию с N-бромсукцинимидом с получением лабильного 7-бромкеталя, из которого обработкой метанолом, получают смесь 7(S) и 7(R) метиловых эфиров. Э ту смесь вводят в реакцию с хлоридом алюминия при 50°С в течение 1-10 ч с получением смеси 7(S), 7(R) 4-деметокси-7-деокси-7метоксидауномицинона, из которого обработкой трифторуксусной кислотой в течение 8-20 ч и последующей хроматографией сырого продукта на силикагеле получают раздельно целевой (+)4-деметоксидауномицинон с конфигурацией 7(S) и (-) 4-деметокси-7-эпидауномицинон 7(R) конфигурации. Недостатком данного способа является сложность процесса за счет стадии разделения, приводящей к существенному снижению выхода. Целью изобретения является упрощение процесса. Поставленная достигается предложенным способом получения оптически активного (+) 4деметоксидауномицинона формулы 1, заключающимся в том, что осуществляют защиту 13-кетогруппы 4диметилдауномицинона формулы II обработкой этиленгликолем при температуре кипения с обратным холодильником в бензоле и в присутствии n-толуолсульфокислоты, взаимодействие полученного при этом 4-диметил-13диоксиланилдауномицинона формулы III с сульфонилхлоридом формулы VI R-SO2CI, где R - трифторметильная группа, и в присутствии Ν,Ν - диизопропилэтиламина и каталитического количества 4-диметиламинопиридина, взаимодействие полученного сульфированного 4-диметил-13диоксола-нилдауномицинона формулы V растворенного в полярном растворителе, таком как диметилформамид или диоксан, в инертной атмосфере при 40-60°С в течение 5-18 ч в подходящей окружающей среде, такой как триалкиламмонийформиат, полученной in situ добавлением муравьиной кислоты к триалкиламину с каталитическим количеством комплекса переходного металла, предпочтительно палладия, с хелатирующим лигандом, таким как 1,3-дифенилфосфинопропан, 1,1-бис-дифенилфосфиноферроцен или 1,2-бис-[N-(-1фенилэтил), N-(дифенил-фосфино)-амино]-этан, чтобы получить 4-деметокси-13-диоксоланилдауномицинон формулы VI который не выделяют, и при обработке при комнатной температуре в течение 1 ч трифторуксусной кислотой получают 4-деметоксидауномицинон формулы 1. Это изобретение иллюстрируется следующими примерами. Пример 1, 4-Деметил-4-трифторметансульфонил-13-диоксолэнилдауномицинон (4). К раствору в пиридине (1,1 л) 11 г (25,7 ммоля) соединения формулы (3), 22 мл (128,5 ммоля) диизопропилэтиламина и 3,8 г (25,7 ммоля) 4-диметиламинопиридина, охлажденному до 0°С, добавляли 12,7 мл (75,5 ммоля) трифторметансульфонильного ангидрида, после чего реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°С и добавляли 5 л диметиленхлорида и 3 л 10%-ной хлористоводородной кислоты. После отделения органическую фазу промывали водой, высушивали над сульфа том натрия и выпаривали растворитель при пониженном давлении, в результате чего было получено 13,75 г твердого вещества, которое нагревали с обратным холодильником в течение 15 мин в этаноле (350 мл) и фильтровали с образованием 8,25 г соединения. Жидкостная хроматография под высоким давлением: 92%. Анализ с помощью жидкостной хроматографии под высоким давлением: Колонка Merk RP 18/7 мкм (250x4,2 мм). Подвижная фаза: А - 0,01 Μ раствор гептансульфоната натрия и 0,02 Μ раствор фосфорной кислоты Ацетонитрил. В - Метанол. Ацетонитрил Градиент: от 20% В до 70% В в течение 25 мин. Объемная скорость: 2,5 мл/мин. Детектор: ультрафиолетовая спектроскопия при длине волны 254 нм. Спектроскопия 1Н-ЯМР 300 МГц (в CDCl3):=1,47(3H,c), 1,98 (1Н, дд.J)=4,7, 14,6 Гц), 2,47 (1Н, дд.J=14,5 Гц), 2,79 (1Н, д. J=19,0 Гц), 3,21 (2Н. м). 3,82 (1Н, ш.с); 4,09 (4Н, син.), 5,27(1Н, шир.с), 7,63(1Н, д. J=8,1 Гц), 7,88 (1Н, Т. J=7,9 Гц), 8,48 (1Н, д. J=7,7 Гц), 13,26 (1Н, с), 13,48 (1Н, с).Масс-спектроскопия: M/Z=560 (M+, основной пик). Тонкослойная хроматография на пластине из кизельгеля F=254 (Мерк) с использованием смеси хлороформа и ацетона (соотношение объемов 8:2) Rf=0,56. Пример 2. 4-Деметил-13-диоксоланилдауномицинон (3). К суспензии сырого препарата 4-деметилдауномицинона (2), полученного, как описано в примере 1, в бензене (400 мл), добавляли 30 мл этиленгликоля и 0,3 толуолсуль фоновой кислоты. Смесь кипятили с обратным холодильником с азеотропным удалением воды в течение приблизительно 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры твердая фаза была отделена фильтрованием и промыта водой и этанолом, что дало после высушивания 11,3 г вещества (2). (ВЭЖХ: 98,3%, условия, как описаны в примере 1). Общий вы ход из (1): 70%: 1 Н-ЯМР 300 МГц (в CDCI3) d=1,42/3Н, с), 1,94 (1Н, дв.д.2,42 (1Н, дв.т); 2,75 (1Н,д), 3,18 (1Н, дв.д.), 4,04 (4Н, с), 5,20 (1Н, дв.д.), 7,25 (1Н, д), 7,65 (1Н. т), 7,84 (1Н, д), 12,18 (1Н, с), 12,92 (1Н, с), 13,52 (1Н, с). Масс-спектр: m/Z=428 (M+, основной пик). ТСХ на пластине кизельгеля F=254 (merck) с использованием смеси хлороформ: ацетон (8:2 по объему) Rf=0,52. Пример 3. 4-Диметил-4-толуенсульфонил-13-диоксаланилдауномицинон (4). К суспензии 11,3 г (26,4 г ммоль) вещества (3) в пиридине (330 мл), содержащей 22,6 мл (132 ммоль) диизопропилэтиленамина и 0,65 г (5,3 ммоль) 4-диметиламинопиридина каплями в течение 5 мин добавляли раствор 5,54 (29 ммоль) толуолсульфонилхлорида в 25 мл пиридина. После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин реакция была завершена. Сырой продукт, содержащий 10,45 г (выход 68%), был непосредственно использован в следующей стадии. 1 Н-ЯМР 300 МГц (в CDCl3): d=1,45(3H, с), 1,92 (1Н, дв.д) 2,18 (1Н, с), 2,40 (3Н, с), 2,34-2,52 (1 Н, м), 2,70 (1Н, д). 3,15 (1Н, дв.д.), 4,06 (4Н,м), 5,18(1Н,д), 7,28 (2Н,д), 7,53(1Н, д), 7,74(1 Η, т.), 7,82 (2Н, д), 8,28 (1H, д), 13,15 (1Н. с). 13,48 (1H, с). Масс-спектр:m/Z=582 (М+, основной пик), ТСХ на пластине кизельгеля F-254 (Merck) с использованием смеси хлороформ/ацетон (8:2 по объему) Rf=62. Пример 4,4-Деметил-4-n-метоксибензиламино-13-диоксоланилдауномицинон (5). К раствору, полученному в примере 3, при 35°С добавили 101 мл (792 ммоль) n-метоксибензиламина, Реакционную смесь перемешивали 16 ч при 35°С, затем охладили до 0°С и добавили 4 л метиленхлорида и 2 л хлористоводородной кислоты (10%). После отделения органическая фаза была промыта водой, насыщена NaHCO3 и водой. Раствор был высушен над сульфатом натрия и растворитель упарен при пониженном давлении. Остаток 10,0 г, содержащий 4,91 г (выход 50%) продукта, указанного в заготовке был непосредственно использован в следующей стадии. 1 Н-ЯМР 300 МГц (в СDСІ3): d=1 50 (3Н, с), 1,95 (1Н, дв.д), 2,45 (1Н, дв.т), 2,78 (1Н, д), 3,20 (1Н, широкий с), 3,23 (1Н, дв.д), 3,80 (1Н, широкий с), 3,84 (3Н, с), 4,08 (4Н, с), 4,53 (2Н, д.), 5,24 (1Н, широкий, с), 6.93 (2Н, д), 7,03 (1Н, д), 7,31 (2Н, д), 7,48 (1Н, т), 7.63 (1Н, дв.д), 9,80 (1Н; т), 13,47 (1Н, с), 13.72 (1Н. с), ТСХ на и кизельгелевой пластине F-254 (Merck) с использованием смеси хлороформ/ацетон (8:2 по объему) Rf=0,70. Масс-спектр: m/z=547 (M+, основной пик). Пример 5. 4-деметоксидауномицинон (1). Сырой продукт, полученный, как описано в примере 4, растворяли в 100 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали 3 ч при комнатной температуре. Реакционная смесь после нейтрализации была очищена колоночной хроматографией для получения 2,06 г (выход 60%)соединения (6). 1 Н-ЯМР 300 МГц (СDСІ3): d =2,14 (дв.д., J=4,8,15 Гц. 1Н, акс.Н), 2,35 (ддд, J=2.0, 2,0,15 Гц, 1Н, 8 экв.Н). 2,45 (с, 3Н. СОСl3). 2,92 (д. J=19 Гц, 1Е. 10 акс.Н), 3,17 (дв.д. J=2,019,0 Гц, 1Н, 10 экв.Н), 3,74 (д. J=4,8 Гц, 1Н, 7-ОН). 4,54 (с, 1Н, 9-ОН). 5,32 (ддд. J=2,0,4,8,4,8 Гц, 1Н, 7-Н), 6,80 (широкий, 2Н, 4-Н2), 6,93 (д.>8,0 Гц, 1Н.3-Н). 7,46 (т. J=8,0 Гц, 1Н, 2-Н). 7,64 (д. J=8,0 Гц, 1H, 1-Н). 13,52 (с, 1Н, 11-ОН), 14,00 (с, 1Н, 6-ОН). Масс-спектр: m/z=383 (M+, основной пик). ТСХ на пластине кизельгеля F-254 (Merck) с использованием смеси хлороформ/ацетон (8:2 по объему) Rf=0,50. К раствору вещества (6) в трифторуксусной кислоте добавили 2 л метиленхлорида и 700 мл воды, затем после охлаждения до 0°С 0,93 г (13,5 ммоль) нитрита натрия. После 10 мин перемешивания водную фазу отделили, один раз промыли 100 мл метиленхлорида и добавили к ней 300 мл 50%-ной гипофосфорной кислоты и 300 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре и затем разделяли фазы. Органическую фазу промывали водой, насыщали NaНСО3 и водой, сушили над сульфатом натрия и упаривали растворитель "под вакуумом", что дало 1,61 г (4,37 ммоль) выход 49% 4деметоксидауномицинона (1). ВЭЖХ: 92%. Общий вы ход из дауномицинона 11,5%. 1 Н-ЯМР 300 МГц (CDCl3): d=2,19 (дв.д. J=4,8,14,5 Гц, 1Н, 8 акс.Н). 2,37 (ддд. J=2,0. 2,0, 14,5 Гц, 1Н, 8 экв.Н). 2.43 (3с, 3Н, CDCI3). 2.95 (д.J=18,6 Гц, 1Н, 10 акс.Н). 3,20 (дв.J=2,0, 18.6Гц, 1Н, 10 экв.Н). 3,83 (д. J=4,8 Гц, 1H, 7-ОН). 4,55 (с, 1Н. 9-ОН). 5,32 (ддд. J=2,0, 4,8, 4,8 Гц, 1Н, 7-Н). 7,84-7,86 (2Н, 2,3-Н). 8,33-8,36 (2Н. 1,4-Н). 13,30 (с. 1Н, 6-ОН), 13,60 (с, 1Н, 11-ОН). УФ-спектр (в этаноле): l = 208, 252, 257, 285, 480, 500, 514 нм, lмакс=252 нм. ИК-спектр (КВr-осадок); n =3450, 1715, 1625, 1585 см-1 1D20 (с=0,1 а диоксане) =+156°. Масс-спектр: m/Z=368 (М+, основной пик). ТСХ на пластине кизельгеля F-254 (Merck) с использованием смеси хлороформ/ацетон (8:2 по объему) Rf=0,70. Таким образом предложенный способ позволяет упростить процесс за счет простоты стадии выделения оптически активного целевого продукта.