Спосіб отримання речовини з потенційними фізіологічними властивостями 1,1′-(2”-бром-2”-хлоретеніл)-біс-(5-бромурацил)

Корисна модель відноситься до хімії гетероциклічних сполук, а саме, до 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5бромурацил) (далі, сполука) з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул фторотану та 5бромурацилу. Структурні аналоги, які мають протипухлинну активність, не відомі (літературний опис відсутній). Однак, сполука - біциклічний адукт 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-бромурацил) має молекулу, яка містить у собі два залишки молекул 5-бромурацилу та фрагмент молекули фторотану (2-бром-1,1,1-трифтор-2-хлоретан), який застосовується у якості лікарського засобу при лікуванні онкологічних захворювань. Після синтезу похідних урацилу, а особливо, 5-фторурацилу та фторафуру, які продемонстрували високу протипухлинну активність, значно зросла кількість досліджень з цього напрямку. За останні роки кількість публікацій на дану тему зросла до 130-150 на рік. Серед них біля половини присвячена 5-фторурацилу та сполукам, які створені на його основі. Стало відомо, що пухлини використовують молекули урацилу активніше, ніж нормальні клітини. Оскільки вандер-ваальсові радіуси водню та фтору близькі, можна очікувати, що 5-фторурацил (або його похідне) буде виконувати роль субстрату та/або інгібітору ферментів і буде переважно поглинатися тканинами пухлини. З іншого боку, молекули 5 (6)-заміщеного урацилу та його похідних, інших галогеновмісних гетероциклів, здатні виконувати роль фтор(галоген)вмісних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних біологічно-активних молекул. Введення фтор(галоген)вмісних фармакофорів в гетероциклічну молекулу призводить до підвищення розчинності сполук в ліпідах та робить лікарські засоби ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [1, 2]. Раніше була синтезована оригінальна сполука - біс-адукт 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі, яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркоми 45 [3]. Даний метод синтезу перенесено нами на молекулу 5-бромурацилу з метою отримання 1,1'-(2"бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-бромурацил)-у з потенційними фізіологічними властивостями. В основу корисної моделі поставлено розробку способу отримання сполуки 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5бромурацил) з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана шляхом взаємодії відомих реагентів та складових лікарських засобів 5-бромурацилу з фторотаном у молярному співвідношенні 2:1. Реакції проводилися у системі розчинників (бензол-диметилформамід-етиловий ефір) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі з метою забезпечення отримання сполуки 1,1'-(2"бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-бромурацил) з потенційними фізіологічними властивостями (схема): Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до раніше синтезованої автором сполуки - біс-адукту 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил), яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу, може бути перспективною для подальшого вивчення як потенційно фізіологічно активна. Методика синтезу 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-бромурацил). Приготування розчину №1. 3,0г гідроксиду калію (0,054моль), 0,03г дибензо-18-краун-6-ефіру (0,054моль) в 40мл сухого бензолу перемішують при температурі 60°С біля 15 хвилин до утворення на стінках хімічного реактора білого полімерного нальоту, тобто утворення калієвого комплексу з дибензо-18-краун-6-ефіром. Отриманий розчин охолоджують до кімнатної температури, додають до нього краплями розчин 4,68г (0,024моль) фторотану в 30мл діетилового ефіру. Приготування розчину №2. 9,056г (0,047моль) 5-бромурацилу розчиняють в 40мл сухого диметилформаміду при температурі 60°С в окремому хімічному посуді. Гарячий розчин №2 додають краплями через ділильну лійку до розчину №1, перемішують при температурі 60-80°С 12 годин, фільтрують у гарячому стані, охолоджують, відганяють простою перегонкою розчинники. Залишок-осад промивають 30мл метанолу, 10мл етилового ефіру, потім сушать у вакуумі водострумного насосу. Кристалічний осад кремового забарвлення. Практичний вихід 3,69г (30%). Т. пл. з осмоленням 270-275°С. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132МГц у виді розчину ДМСО-D6 (внутрішній стандарт ТМС). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Еlmer"з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограму, ІЧ-, ПМР-спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ-, ПМРспектрами вихідних сполук (див. креслення). Синтезована сполука - це кристалічний порошок кремового забарвлення, нерозчинний у воді, метанолі, етанолі. Дані елементного аналізу на С, Н, N синтезованої сполуки відповідають розрахованим значенням. В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано сигнали зв'язків С-Вr при 550-695см-1. ІЧ-спектр синтезованої сполуки характеризується інтенсивними сигналами карбонільних груп С=О гетероциклічних фрагментів молекули при 1710, 1750см-1. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР-спектрі синтезованої сполуки підтверджує відсутність протону при атомі N(1) молекули 5-бромурацилу при 11,00-11,25м.д. (креслення), а також наявність 2 протонів в положенні С(6)Н гетероциклічних ядер при 7,66м.д. та 2 протонів в положенні N(3)H гетероциклічних ядер при 4,048м.д в результаті взаємодії груп N(3)H з водою. Фізико-хімічні характеристики та дані елемен' ного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці. Таблиця 1 Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки Знайдено, у % С Н N Вr 22,8; 1,02; 11,01; 45,96 Брутто-формула C10H4O4Br3ClN4 Спектр ПМР ІЧ-спектр (КВr), (ДМСО-D6 ТМС), ∂, -1 см g С-Наl, С=O м.д. (J, Гц) 4,048 (2Н, с., 2 550-695 (С-Вr), N Н in Н2О), 7,66 23,13; 0,77; 10,78; 46,1 1710, 1750 (С=O) (3) (2H, с., 2´С(6)Н). Обчислено, у %, С Н N Вr Завданням корисної моделі є розробка способу отримання нової оригінальної сполуки 1,1'-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(5-бромурацил) з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул фторотану та 5бромурацилу. Література: 1. Соединения фтора. Синтез и применение. /Под ред. Н. Исикава. - М.: Мир, 1990. - Гл. 5. - C.183-265. 2. Ягупольский Л.М. //Ароматические и гетероциклические соединения с фторсодержащими заместителями. Киев: Наукова думка, 1988. - С.90-105. 3. Вельчинська О.В. Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)біс-(5-фторурацил). Деклараційний патент на корисну модель. 6893. C07D239/553, С07С21/18, 21/185, А61К33/16. Дата прийняття рішення 16.05.2005. Бюл. №5. С.6893.