1,2-ди (бета-гідроксіетилокси) бензол, що має гіпотензивну активність

Изобретение относится к области медицины, конкретно к гипотензивным средствам, которые обладают способностью понижать артериальное давление. Известен универсальный спазмолитик 1-(3,4-диэтоксибензилиден)-6,7,-диэтокси-1, 2,3,4тетрагидрои^охинолина гидрохлорид (но-шпа): [Ма шковский М.Д, Лекарственные средства. М.: Медицина, 1986, - 4.1. - С.387-388]. Кроме того в практической медицине широко используется также гипотензивный препарат параверин, представляющий собой гидрохлорид 6, 7-диметокси-1-(3,4-ди-метоксибензил)-изохинолина [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1986, - 4.1. - С.383-385] Причинами, препятствующими достижению оптимальных требований упомянутыми гипотензивными препаратами, являются: относительно высокая токсичность; кратковременное гипотензивное действие; множественные побочные эффекты, в том числе выраженное иммунно-депрессивное действие. В качестве прототипа выбран наиболее близкий по достигаемому результату фармпрепарат верапамил5-(3,4-диметок-сифенэтил)-метиламино-2-(3,4-диметоксифенил)-2- изопропилвалеронитрила гидрохлорид [Ма шковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1986, - 4.1. -с.484-485] Этот препарат применяется в качестве сосудорасширяющего при артериальной гипертонии. Предполагается, что выбранный прототип и заявляемое средство обладают однонаправленным механизмом действия [Верхрадский А.Н. Молекулярные механизмы регуляции функциональной активности кальциевых каналов плазматической мембраны //Успехи физиологических наук. -1982.-Т.2, Ns1.-c.3-19]. Причинами, препятствующими достижению оптимальных требования указанным гипотензивным препаратом, являются: высокая токсичность (ЛД50 - 60,5 мг/кг) в эксперименте на белых мышах при вн утрибрюшинном введении; побочные эффекты - тошнота, головокружение, запоры, выраженная гипотония и снижение силы сердечных сокращений; сложность получения и необходимость использования импортного сырья. В основу изобретения поставлена задача найти синтетические препараты, обладающие гипотензивным действием, имеющие доступную сырьевую базу, проявляющие длительную специфическую активность и не оказывающие побочного действия. Заявляемый препарат синтезируют из отечественного сырья на стандартном оборудовании в одну стадию, что существенно снижает энергозатраты и уменьшает его себестоимость. Задача, на решение которой направлено заявляемое изобретение, осуществляется применснием 1,3ди(бета-гидроксиэтилокси)бензола в качестве гипотензивного средства: Заявляемое соединение является продуктом алкилирования динатриевой соли пирокатехина 2хлорэтанолом [Аббакумова Н.И., Коленко И.П., Кодесс М.И. Синтез нит-роаминопроизводных макроциклического полиэфира 2,Згбензо-1,4,7,10,13,16-гексаок-социклооксодека-2-ена // ЖОрХ. - 1982. т.18,в.7. -с. 1495-1498]. Предлагаемое соединение представляет собой бесцветный кристаллический порошок хорошо растворимый в воде, применяемый, в основном, для получения краун-эфиров. Гипотензивное действие 1,3-ди(бета-гидроксиэтилокси)бензола было обнаружено при систематическом, исследовании биологической активности ряда циклических и открытоцепных полиэфиров. Для проведения биологических исследований 1,3-ди(бета-гидроксиэтилокси)бен' зол получали по методике, описанной ниже. В четырехгорлый реактор, вместимостью 1 л, снабженный мешалкой, обратным холодильником, термометром и трубкой для подачи инертного газа, помещают 110,1 г (1 моль) 1,2-диоксибензола, 193,2 г (2,4 моль) 2-хлорэтанола и 200 мл воды. Вытесняют воздух из колбы инертным газом и при перемешивании через холодильник приливают раствор 96 г (2,4 моль) гидроксида натрия в 500 мл воды с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не превышала 34°С. Затем в течение 2 ч температур у поднимают до 95°С и выдерживают при данной температуре 1,5 ч, постоянно перемешивая. По истечении указанного времени прикапывают 1 мл концентрированной серной кислоты, охлаждают реакционную смесь до 15°С и выдерживают при этой температуре 4 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают, тщательно отжимают. Кристаллизуют из воды. Выход 85-90%, т.пл. 53-54°С. Полученный моногидрат измельчают и сушат при 40-45°С (17 мм рт..ст. до постоянного веса. Соединение получают с количественным выходом и т.пл. 82-84°С. Испытание гипотензивных свойств проводили на кроликах породы Шиншилла массой 2,0-2,5 кг в остром опыте [Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ. М.: Медицина, 1974, с.93-103]. Заявляемое в-во в дозах 1/5-1/20 от ЛД50. Прототип (верапамил) брали в дозах 1 /10-1 /2, поскольку введение его в более высоких дозах внутривенно приводит к значительным изменениям ритма вплоть до остановки сердца. Изобретение иллюстрируется следующими конкретными примерами. Πример 1. Наркотизированному кролику породы Шиншилла весом 2,25 кг препарировали яремную вену и вводили канюлю для регистрации артериального давления с помощью ртутного манометра. Фиксировали показания до и после введения водного раствора заявляемого вещества в дозе 150 мг/кг. Показания манометра снимали через 1, 2, 3, 10, 15, 20, 30, 40 и 60 минут после введения препарата. В качестве эталона использовали верапамил, обладающий гипотензивным действием. Примеры 2,3. В аналогичных условиях исследовали действие заявляемого препарата в дозах 100 и 50 мг/кг. Полученные экспериментальные данные приведены в табл.1. Из данных табл.1 следует, что заявляемое средство проявляет выраженную гипотензивную активность, анализ его действия свидетельствует о дозозависимости эффекта понижения артериального давления. Остр ую токсичность заявляемого средства определяли по методу Мюллера и Тейнера на белых мышах массой 18-24 г при внутрибрюшинном введении [Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Рига, 1963,-113 с] Результаты исследований приведены в табл.2. Было найдено, что ЛД50 заявляемого средства при внутрибрюшинном введении мышам составляет 742,31±54,03 мг/кг. Таким образом, на основании экспериментальных данных следует, что заявляемое средство обладает гипотензивным эффектом более длительным по сравнению с прототипом (при введении в сопоставимых терапевтических дозах по отношению к ЛД50). Его токсичность в 12,5 раза ниже токсичности верапамила. Кроме того заявляемое средство более технологично и получается из доступного сырья.