Спосіб одержання дикалієвої солі n-сукциноїл-d, l-триптофану

Спосіб одержання дикалієвої солі Nсукциноіл-О,І_-триптофану формули - ся - зсс:-; HHCGtCHgJgCOCH шляхом взаємодії D, L-триптофану формули - Cflg - Сїї - СК1І з янтарним ангідридом, який відрізняється тим, що реакцію проводять у середовищі сухого діоксану при температурі кипіння реакційної маси протягом 1,5годин, суміш охолоджують, виливають у хлороформ і утворений осад обробляють спиртовим розчином гідроксиду калію з наступним виділенням цільового продукту відомими прийомами О Винахід стосується способу одержання дикалієвої солі N - сукциноїл - D, L - триптофану, що проявляє кардіотонічну дію і може бути застосований у фармації Відомо декілька способів одержання сукциноіламшокислот Найбільш очевидний шлях - безпосереднє ацилювання амінокислот янтарним ангідридом в оцтовій кислоті, піридині(І) Проведення цієї реакції супроводжується небажаною рацемізацією(2) У ряді випадків сукциноіламшокислоти були одержані гідруванням малеїламшокислот, прийнятність цього методу залежить від доступності вихідних сполук, а також спроможності перетворення самих амінокислот в умовах пдрування(З) У деяких публікаціях згадується ацилювання вільних амінокислот ефірами монохлоранпдриду янтарної кислоти з послідуючим омиленням ефірної групи в N - р - карбалкоксипропюнатах(4) Використання р - карбоксипропюнільних похідних ефірів амінокислот для синтезу їх сукциноїл похід них, очевидно, залежить від доступності і СТІЙКОСТІ самих вільних ефірів амінокислот При цьому ацилювання янтарним ангідридом проводять у хлороформі з попередньою обробкою пдрохлоридів ефірів амінокислот триетиламіном або гідрокарбонатом натрію (5) Недоліками наведених методів одержання сукциноіламшокислот є тривалість та складність синтезу, невисокий вихід цільових продуктів Відомий спосіб одержання дикалієвої солі N сукциноїл - D, L триптофану, шляхом сплавлення D, L - триптофану з янтарним ангідридом при температурі 160 - 170°С, охолодження, обробки сплаву абсолютним ефіром, хлороформом з послідуючою дією вуглекислим калієм у воднометанольному розчині з виходом цільового продукту до 40%(6) Недоліками вказаного методу є нетехнолопчність синтезу, низький вихід цільового продукту і складність його виділення Задача винаходу - створення технологічного способу одержання дикалієвої солі N - сукциноїл D, L - триптофану з високим виходом Поставлена задача вирішується тим, що здійснюють взаємодію D, L - триптофану з янтарним ангідридом у середовищі сухого діоксану при температурі кипіння реакційної маси протягом 1,5години, охолоджують, виливають у хлороформ і о 00 (О ю 25680 утворений розчином виділенням триптофану Синтез стадії, вихід Спосіб схемою осадок обробляють спиртовим гідроокису калія з послідуючим дикалієвої солі N - сукциноїл - D, L 3080, 2985, вказаної сполуки проводять у дві цільового продукту складає 90% здійснюють згідно із слідуючою Приклад 3 Одержання дикалієвої солі N сукциноїл - D, L -триптофану Розчин 21г(0,07молів) N - сукциноїл - D, L триптофану у ЮОмл 2 - пропанолу змішують з розчином 16г(0,3молів) гідроокису калія у 150мл 2 пропанолу, утворюється осадок, який перемішують протягом 1,5години Осадок відфільтровують, промивають 2 пропанолом до нейтральної реакції, сушать у сушильній шафі при температурі 101 °С протягом Згод и н Одержують 24г(90% теоретичного) дикалієвої солі N - сукциноїл - D, L - триптофану - CH,-, - C - C O H OH . , „ , „„, ft CH2 - C - C O H OH Діоксан 2-ирошнкя + ШЮ0ССІЇ2)2С00Н 2 К Ш C g - C - CO H H OK 3300 , SNH Аналогічно одержано дикалієву сіль N сукциноїл - L - триптофану(див приклади 2 , 4) Таким чином, винахід дає можливість зпростити схему синтезу цільового продукту і підвищити його вихід із 40%(у прототипі) до 90% Приклад 1 Одержання N - сукциноїл - D, L триптофану Суміш 20,4г(0,1моля) D, L - триптофану і 12г(0,12моля) янтарного ангідриду у ЮОмл сухого діоксану кип'ятять на масляній бані протягом 1,5години Реакційну масу охолоджують та виливають у ЗООмл хлороформу Утворений осадок відфільтровують, промивають хлороформом, сушать при кімнатній температурі Одержують 24,Зг(80% теоретичного) з температурою плавлення 161 - 162°С Rf ~ 0,62 Система (бутанол-оцтова кислота - вода(8 2 2)) Знайдено, % N - 9,20 C15H16N2O5 Вирахувано, % N - 9,21 ІЧ - спектр, CM 3060, 2960, V|MH - 3 3 4 0 > v c o " 1620(Амід 1), 1720( COO" ), 5NH 1555, ЯМР І Н ( Д М С О - д 6 ) , 5 , м д 8,18д(8,0) 10,84c(NH), 4,53м(СН) , 2,40с (СН 2 ) 2 . 3,12м(СН2), НеІ_ 7,05 7,60м(5Н) Приклад 2 Одержання N - сукциноїл - L триптофану Суміш 20,4г(0,1моля) L-триптофану і 14г(0,14моля) янтарного ангідриду у ЮОмл сухого діоксану нагрівають на водяній, бані протягом 1,5години Реакційну масу упарюють до 2/Зоб'єму, залишок охолоджують, виливають у ЮОмл хлороформу Утворюється осадок, який відфільтровують, промивають, сушать при кімнатній температурі Одержують 18,2г(60% теоретичного) з температурою плавлення 60 - 62°С, Rf ~ 0,62 Система бутанол-оцтова кислота - вода(8 2 2) Знайдено, % N - 9,00 C15H16N2O5 Вирахувано, % N - 9,21 ІЧ - с п е к т р , C M " C15H14N2O5K2 ІЧ - спектр, см " 1650(Амід 1), > VQH ' 1650(Амід 1), -1610 VNH - 3380, VCO СОО Rf - 0,7 Система бутанол, насичений водою, оцтова кислота(10 1), проявник - 1% розчин п диметиламінобензальдепду у етанолі УФ - спектр максимум при 280нм та 223нм, мінімум при 245нм Розчинність у воді(1 2), метанолі(1 60), етанолі(1 2000) Питоме обертання L I — = 0 , (С = 1% у воді) Д Приклад 4 Одержання дикалієвої солі N сукциноїл - L - триптофану Розчин Юг(О.ОЗмоля) N - сукциноїл - L триптофану у 50мл 2 - пропанолу змішують з розчином 3,5г(0,06моля) гідроокису калія у ЗОмл 2 пропанолу, утворюється осадок, який перемішують протягом 1,5години Осадок відфільтровують, промивають 2 - пропанолом до нейтральної реакції, сушать у сушильній шафі при температурі 101 °С протягом Згодин Одержують 11,5г(92% теоретичного) дикалієвої солі N - сукциноїл - L - триптофану C15H14N2O5K2 ІЧ - спектр, см 1650(Амід 1), -1620 VNH - 3390, VCO СОО Rf ~ 0,7 Система бутанол, насичений водою, оцтова кислота(10 1), проявник - 1% розчин п диметиламінобензальдепду у етанолі Розчинність у воді(1 1,5), метанолі(1 36), етанолі(1 860) Питоме обертання У — = - 190° С = 1% у Д воді) Використана література І Гринштейн Д , Виниц М Химия аминокислот и пептидов / Пер с англ В К Антонова, Э М р Бамдас, Ю А Овчинникова - М Мир, 1965 - 822 с 2 Desmg of potent competitve inhibitors of angiotensinconverting enzyme Carboxyalkanoyl and mercaptoalkanoyl ammo acids / D W Cushman, H 25680 S Cheung, В F Sabo et al //Biochemistry - 1 9 7 7 , 5 The preparation of succmamido peptides / С Vol 16, N26 -P 5484-5491 Berse, L Piche, L Laschanse, G Laflamme // J Org 3 Заявка 79 - 88037 Япония, МКИ С 07 С Chem -1962 - Vol 27, N 10 - P 3489 - 3495 103/48 N _Acil ammo acids / Tokyo Fine Chemical 3 6 Пат 11771 Україна, MKB С 07 Д 209/20, А Co , Ltd Jpn kokai Tokkyo Копо(Япония) - № 81 61 К 31/40 Калієва сіль N - сукцин - а , R 12351, Заявлено 13 07 1979, Опубл 06 02 1981 триптофану, яка має кардіотонічну дію / В В -6c Натаров, Л Н Воловельский, I С Чекман та 4 Pat 652207 Brit Tguroxme and derivatives / ш (Україна) - № 3609195/ , Заяв 07 04 1983, В A Hems, J С Clauton(glaxo laboratories Ltd) Опубл 25 12 1996, Бюл М - 1 с 18 04 1954 // Chem Abatr - 1952 - Vol 46 - P 1043 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71