Сполука 7-(2′-бром-1′,1′-дифтор-2′-хлоретил)-теофілін з потенційними фізіологічними властивостями

Сполука 7-(2'-бром-1',1'-дифтор-2'-хлоретил)теофілін загальної формули 2 3 30433 сполука має виражену протипухлинну активність, яка досліджена на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркомі 45 [4]. Структурні аналоги сполуки, які мають протипухлинну активність, не відомі (літературний опис відсутній). Однак, структурними компонентами молекули сполуки є молекула теофіліну та фрагмент молекули фторотану (2-бром-1,1,1-трифтор-2хлоретан), який застосовується у якості лікарського засобу, в тому числі, при лікуванні онкологічних захворювань. Даний метод синтезу [4] фізіологічне активних сполук перенесено нами на молекулу теофіліну з метою отримання нової сполуки 7-(2'-бром-1', 1'-дифтор-2'-хлоретил)-теофілін з потенційними фізіологічними властивостями. Суть винаходу. В основу винаходу поставлено хімічну будову молекули сполуки 7-(2'-бром-1', 1'-дифтор-2'-хлоретил)-теофілін (далі, сполука) з потенційними фізіологічними властивостями шляхом взаємодії теофіліну (за участю атому водню при 7 молекули теофіліну) з молекулою фторотану (2-бром-1,1,1-трифтор-2хлоретая) у молярному співвідношенні 1 : 1,05. Реакція проводиться в системі очищених перегонкою розчинників (ефір-бензолдиметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі, а саме в присутності гідроксиду калію, з метою забезпечення отримання 7-(2'-бром-1', 1'-дифтор-2'-хлоретил)-теофілін з потенційними фізіологічними властивостями. Практичний вихід 35 % (схема 2): Схема 2. O H3C N N-H KOH, krown-6, DMFA, C6H6 + CF3CHBrCl O N N - KF, -krown-6-K complex CH3 O H3 C O N - CF2CHBrCl N N N CH3 4 сухого бензолу перемішують при температурі 60°С біля 15 хвилин до утворення на стінках хімічного реактора білого полімерного нальоту, тобто утворення калієвого комплексу з дибензо-18краун-6-ефіром. Отриманий розчин охолоджують до кімнатної температури, додають до нього краплями розчин 1.20г (0.64 мл, 0,0060моль) фторотану в 20мл діетилового ефіру. Приготування розчину № 2. 1.026г (0,0057моль) теофіліну розчиняють в 100мл сухого диметилформаміду при температурі 60°С в окремому хімічному посуді. Гарячий розчин № 2 додають краплями через ділильну лійку до розчину № 1, перемішують при температурі 60-80°С 6,5 годин (реакційна суміш набуває темно-жовте забарвлення), фільтрують у гарячому стані, охолоджують, відганяють простою перегонкою розчинники. Залишок - прозоре масло заливають діетиловим ефіром, осад кремового забарвлення, який випадає в ефірі, фільтрують в вакуумі, промивають сухим метанолом, без перекристалізації сушать в пістолеті Фішера. Продукт - кристалічний порошок кремового кольору. Практичний вихід 0,71г (35%). Т топл. 292-295°С. Індивідуальність сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. УФ - спектр сполуки записували на спектрофотометрі Mel Temp II (USA). ІЧ - спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). Спектр ПМР сполуки записували на приладах "Broker WP-200" (виробник "Broker", Switzerland), "Varian Т-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132МГц у виді розчинів ДМСО-D6 (внутрішні стандарти ТМС та ГМДС). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Еипег"з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограма, УФ-, ІЧ-, ПМР - спектри сполуки ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, УФ-, ІЧ-, ПМР - спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - це кристалічний порошок кремового кольору, ізолюється без кристалізації, з метою очистки промиваються сухим метанолом. Дані елементного аналізу на С, Н, N сполуки відповідають обчисленим значенням (таблиця 1). 7-(2'-бром-1', 1'-дифтор-2'-хлоретил)-теофілін Варіювання умов проведення реакцій: промивання кінцевого продукту реакції під час фільтрування в вакуумі сухим метанолом без перекристалізації та сушка в пістолеті Фішера дозволили збільшити практичний вихід сполуки від 20 до 35%. Ознаки способу. 7-(2'-бром-1', 1'-дифтор-2'-хлоретил)-теофілін Методика синтезу сполуки. Приготування розчину № 1. 0,32г гідроксиду калію (0,0057 моль), 0,032г дибензо-18-краун-6-ефіру (0,0057моль) в 10мл Дані елементного аналізу синтезваної сполуки Бруто - формула С C9H8O2BrF2ClN4 7-(2'-бром-1', 1 Знайдено, у % Н N 30,19 В ІЧ-спектрі сполуки в області 600-900см-1 спостерігаються смуги непласких деформаційних коливань С-Н гетероциклічного кільця, в той час як валентні коливання С-С зв'язків гетероциклічних ядер при 1585-1600см-1 та 1400-1500см-1 2,23 15,66 5 30433 6 ідентифікувати неможливо, так як дані області спектру близькі до коливань зв'язків інших груп. Валентні коливання карбонільних груп (С=O) сполуки проявляються високо інтенсивним максимумом в області 1660-1700см-1 (дві смуги) і є найбільш характеристичними, так як інші смуги в даній області практично відсутні. Крім того, в ІЧ-спектрі сполуки в низькочастотній області спектра можна легко визначити в результаті високої інтенсивності смуги зв'язків С-Сl (550-850см-1), C-F (1140-1220см-1), CBr (500-700см-1), хоча цінність даної ідентифікації обмежена, оскільки про присутність галоїдів в молекулі відомо з даних елементного аналізу і якісних реакцій на галогени. ІЧ-спектр сполуки характеризуються сигналом при 1600см-1, що підтверджує наявність в молекулах пуринового кільця. Віднесення сигналів в ІЧ-спектрі сполуки наведено в таблиці 2. 7-(2'-бром-1', 1'-дифтор-2'-хлоретил)-теофілін з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи: подвійних зв'язків гетероциклічних ядер, карбонільних груп та фармакофорної групи –СF2СНВrСІ. Джерела інформації: 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства.14-е изд.-М.: 000 «Издательство Новая Волна»2002.-С. 400- 405. 2. Соединения фтора. Синтез и применение./ Под ред. Н. Исикава. - М.: Мир, 1990.-Гл.5.-С. 183265. 3. Ягупольский Л.М.// Ароматические и гетероциклические соединения с фторсодержащими заместителями. - Киев: Наукова думка, 1988.-С.90-105. 4. Вельчинська О.В. Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1, 1’-(2"бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил). Таблиця 2 Деклараційний патент на корисну модель. 6893. C07D239/553, С07С21/18, 21/185, А61К33/16. Дата Спектральні характеристики: ІЧ , ЯМРIH, синтезованої сполуки прийняття рішення 16.05.2005. Бюл. №5. С. 6893. 7-(2'-бром-1', 1'-дифтор-2'-хлоретил)-теофілін ІЧ-спектр (n, КВr, см-1) ЯМРIH-спектр, d, (J, Гц), DMCO-d6, CCl4 500 - 700 (C-Br), 3. 24 (с, СН3, 3Н); 3. 33 (с., 550 - 850 (C-Cl), СН3, 3Н); 8.40 (с., Н(8),1Н). 600-900 (C-H, Heterocycl.) 1140-1220 (C-F), 1600 (purine ring) 1660-1700 (C=O) ПМР - спектр сполуки має характерні сигнали у вигляді синглетів при 3.24 і 3.33м.д., що відповідає протонам груп –СН3 гетероциклічного кільця. Крім того, ідентифіковано сигнал протону у 8му положенні молекули теофіліну при 8.40м.д. у вигляді синглету, в той час як в молекулі вихідної сполуки - незаміщеного теофіліну цей сигнал спостерігається при 8.30м.д. Сигнал протону групи -CF2CHBrCI, який теоретично повинен проявлятися у виді квартету дублетів при 5.8015.885м.д.(J3 H, F 5,4Гц, J2 H, Cl (Br) 0,8Гц), не спостерігається, оскільки заміщується на дейтерій. Віднесення сигналів в ПМР спектрі сполуки наведено в таблиці 2. ПМР спектр сполуки представлено на рисунку 1. Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями може бути перспективною у розробці нових лікарських засобів із спазмолітичною, діуретичною та іншими типами дії Завданням винаходу є опис хімічної будови нової сполуки