Сполука 1-(1′,1′-дифтор-2′-бром-2′-хлоретил)-5-бромурацил з потенційними фізіологічними властивостями

Сполука 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)5-бромурацил з потенційними фізіологічними властивостями загальної формули: O Корисна модель відноситься до хімії гетероциклічних сполук, а саме, до 1-(1',1'-дифтор2'-бром-2'-хлоретил)-5-бромурацил (далі, сполука) з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул фторотану та 5бромурацилу. Структурні аналоги, які мають протипухлинну активність, не відомі (літературний опис відсутній). Однак, сполука -1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'хлоретил)-5-бромурацил має молекулу, яка містить у собі залишок молекули 5-бромурацилу та фрагмент молекули фторотану (2-бром-1,1,1трифтор-2-хлоретан), які застосовуються у якості лікарських засобів при лікуванні онкологічних захворювань. Після синтезу похідних урацилу, а особливо, 5-фторурацилу та фторафур у, які продемонстрували високу протипухлинну активність, значно зросла кількість досліджень з цього напрямку. Стало відомо, що пухлини використовують молекули урацилу активніше, ніж нормальні клітини. Оскільки ван-дер-ваальсові радіуси водню та фтору близькі, можна очікувати, що 5фтор урацил (або його похідне) буде виконувати роль субстрату та /або інгібітору ферментів і буде переважно поглинатися тканинами пухлини. З іншого боку, молекули 5 (6)-заміщеного та/або незаміщеного урацилу та його похідних, інших галогеновмісних гетероциклів, здатні виконувати роль фтор(галоген)вмісних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних біологічно-активних молекул. Введення фтор(галоген) вмісних фармакофорів в гетероциклічну молекулу призводить до підвищення розчинності сполук в ліпідах та робить лікарські засоби ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [1, 2]. Раніше була синтезована оригінальна сполука - біс-адукт 1,1'-(2"-бром- 2"-хлоретеніл)-біс-(5фтор урацил) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі, яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркоми 45 [3]. Даний метод синтезу перенесено нами на молекулу 5-бромурацилу з метою отримання 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'хлоретил)-5-бромурацил з потенційними фізіологічними властивостями. В основу корисної моделі поставлено хімічну будову молекули сполуки 1-(1',1'-дифтор-2'-бром2'-хлоретил)-5-бромурацил з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана шляхом взаємодії відомих реагентів та складових лікарських засобів 5-бромурацилу з фторотаном у молярному співвідношенні 1:1. Реакції проводилися у системі розчинників (бензол - диметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному Br Br F F . U C* (13) N H 29550 C HN (11) Cl O UA ДЕРЖАВНИЙ Д ЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛ ЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ОПИС (19) МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ 3 29550 середовищі з метою забезпечення отримання сполуки 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-5бромурацил з потенційними фізіологічними властивостями (схема 1): Схема 1. OH -, DBC CF 3 CHBrCl CF 2 DMFA, C 6H 6 CClBr O Br HN O N H Br Cl O C N C O H F HN O Br -HF, t + O OH HN C N C Br F Cl 1-( 1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-5- бромурацил Br адукт А В ПМР - спектрі синтезованої сполуки спостерігається сигнал у вигляді синглету при 10.976 м.д., який може належати ОН-групі побічного продукту реакції (адукт А, схема 1). Молекула сполуки має асиметричний атом вуглецю (позначка *), тому можна зробити висновок щодо наявності діастереотопності молекули (схема 2): Схема 2. Br Cl O C N C* HN O Br H F F 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-5-бромурацил Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до раніше синтезованої автором сполуки - біс-адукту 1,1'-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил), яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу, може бути перспективною для подальшого вивчення як потенційно фізіологічне активна. Методика синтезу 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'хлоретил)-5-бромурацил. Приготування розчину №1. 0,44г гідроксиду калію (0,0079 моль), 0,044г дибензо-18-краун-6-ефіру в 20мл сухого бензолу перемішують при температурі 60°С біля 15 хвилин до утворення на стінках хімічного реактора білого полімерного нальоту, тобто утворення калієвого комплексу з дибензо-18-краун-6-ефіром. 4 Отриманий розчин охолоджують до кімнатної температури, додають до нього краплями розчин 1,57г (0,84мл, 0,0079моль) фторотану в 20мл сухого бензолу. Приготування розчину №2. 1.51г (0,0079моль) 5-бромурацилу розчиняють в 40мл сухого диметилформаміду при температурі 60°С в окремому хімічному посуді. Гарячий розчин №2 додають краплями через ділильну лійку до розчину №1, перемішують при температурі 60-80°С 7 годин (реакційна суміш мутніє та при нагріванні стає коричневою), фільтрують у гарячому стані, охолоджують, відганяють простою перегонкою розчинники. Залишок - осад промивають 30 мл суміші діетиловий ефір - гексан (1:1), потім сушать у вакуумі водострумного насосу. Кристалічний осад кремового забарвлення. Практичний вихід 1,22г (42%). Т. пл. 282-285°С. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах "Broker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132МГц у виді розчину ДМСО-D6 (вн утрішній стандарт ТМС). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Еlmеr" з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограму, ІЧ-, П МР-спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ-, П МР-спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - це кристалічний порошок кремового забарвлення, нерозчинний у воді, метанолі, етанолі. Дані елементного аналізу на С, Н, N синтезованої сполуки відповідають обчисленим значенням. В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано сигнали зв'язків С-Наl при 550690см -1 ІЧ-спектр синтезованої сполуки характеризуються інтенсивними сигналами карбонільних груп О = С гетероциклічних фрагментів молекули при 1710, 1750см-1. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР-спектрі синтезованої сполуки підтверджує відсутність протону при атомі N(1) молекули урацилу при 11,00-11,25м.д. (Фіг.), протону в положенні С(6)Н гетероциклічного ядра при 7,228м.д., а також протону в положенні N(3)H гетероциклічного ядра при 10,562м.д. В ПМРспектрі синтезованої сполуки спостерігається сигнал у вигляді синглету при 10,970м.д., який може належати ОН-групі побічного продукту реакції (адукт А, схема 1). Сигнал протону групи CF2CHBrCI, який теоретично повинен проявлятися у виді квартету дублетів при 5,801-5,885м.д. (J3 H,F 5,4Гц, J2 H,Cl (Вr) 0,8Гц), не спостерігається, оскільки заміщується на дейтерій. 5 29550 6 Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці 1. Таблиця 1 Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки Знайдено, у % СНN Брутто-формула Обчислено, у %, СНN 19,24; 0,80; 7,48; С6Н3О3Вr2СlF 2N2 19,56; 0,82; 7,60; Завданням корисної моделі є опис хімічної будови нової сполуки 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'хлоретил)-5-бромурацил з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул фторотану та 5бромурацилу. Література: 1. Соединения фтора. Синтез и применение. / Под ред. Н. Исикава. - М.: Мир, 1990. - Гл. 5. С.183-265. 2. Ягупольский Л.М. // Ароматические и гетероциклические соединения с фторсодержащими заместителями. - Киев: Наукова думка, 1988. - С. 90-105. 3. Вельчинська О.В. Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1'-(2"бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил). Деклараційний патент на корисну модель. 6893. C07D 239/553, С07С21/18, 21/185, А61К33/16. Дата прийняття рішення 16.05.2005. Бюл. № 5. С. 6893. ІЧ-спектр (КВr), Спектр ПМР см -1 g C-Hal, C=O, (ДМСО-D6 ТМС), ∂, м.д. (J, Гц) Alk. 550-690 (С- Hal), 7,228 (Н, с., С(6)Н), 1710, 1750 (C=O). 10,562 (Н, с., N(3)H)