Сполука 1-(1′,1′-дифтор-2′-бром -2′-хлоретил)-5-фторурацил з потенційними фізіологічними властивостями

Сполука 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)5-фторурацил з потенційними фізіологічними властивостями загальної формули: O Корисна модель відноситься до хімії гетероциклічних сполук, а саме, до 1-(1',1'-дифтор2'-бром-2'-хлоретил)-5-фторурацил (далі, сполука) з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул фторотану та 5фторурацилу. Структурні аналоги, які мають протипухлинну активність, не відомі (літературний опис відсутній). Однак, сполука - 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'хлоретил)-5-фторурацил має молекулу, яка містить у собі залишок молекули 5-фторурацилу та фрагмент молекули фторотану (2-бром-1,1,1трифтор-2-хлоретан), які застосовуються у якості лікарських засобів при лікуванні онкологічних захворювань. Після синтезу похідних урацилу, а особливо, 5-фторурацилу та фторафуру, які продемонстрували високу протипухлинну активність, значно зросла кількість досліджень з цього напрямку. Стало відомо, що пухлини використовують молекули урацилу активніше, ніж нормальні клітини. Оскільки ван-дер-ваальсові радіуси водню та фтору близькі, можна очікувати, що 5фторурацил (або його похідне) буде виконувати роль субстрату та/або інгібітору ферментів і буде переважно поглинатися тканинами пухлини. З іншого боку, молекули 5 (6)-заміщеного та/або незаміщеного урацилу та його похідних, інших галогеновмісних гетероциклів, здатні виконувати роль фтор(галоген)вмісних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних біологічно-активних молекул. Введення фтор(галоген) вмісних фармакофорів в гетероциклічну молекулу призводить до підвищення розчинності сполук в ліпідах та робить лікарські засоби ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [1, 2]. Раніше була синтезована оригінальна сполука- біс - адукт 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)біс-(5-фторурацил) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі, яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркоми 45 [3]. Даний метод синтезу перенесено нами на молекулу 5-фторурацилу з метою отримання 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'хлоретил)-5-фторурацил з потенційними фізіологічними властивостями. В основу корисної моделі поставлено хімічну будову молекули сполуки 1-(1',1'-дифтор-2'-бром2'-хлоретил)-5-фторурацил з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана шляхом взаємодії відомих реагентів та складових лікарських засобів 5-фторурацилу з фторотаном у молярному співвідношенні 1:1. Реакції проводилися у системі розчинників (бензол - диметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному Br Cl F C F H * F . U N C (13) HN 30434 O (11) (54) СПОЛУКА 1-(1',1'-ДИФТОР-2'-БРОМ ФІЗІОЛОГІЧНИМИ ВЛАСТИВОСТЯМИ UA ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ОПИС (19) МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ 3 30434 середовищі з метою забезпечення отримання сполуки -(1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-5фторурацил з потенційними фізіологічними властивостями (схема 1): Схема 1. OH -,DBC CF3CHBrCl CF2 DMFA,C6H6 CClBr O N H O O Cl Br O... C H C F HN O -HF, t Br HN N F HO HN + N O F C C F Cl Br 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-5-фторурацил адукт А В ПМР-спектрі синтезованої сполуки спостерігається сигнал у вигляді синглету при 10.976м.д., який може належати ОН-групі побічного продукту реакції (адукт А, схема 1). Молекула сполуки має асиметричний атом вуглецю (позначка *), тому можна зробити висновок щодо наявності діастереотопності молекули (схема 2): Схема 2. O N F Br C HN O Cl C H * F F 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-5-,фторурацил Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до раніше синтезованої автором сполуки - біс-адукту 1,1'-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил), яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу, може бути перспективною для подальшого вивчення як потенційно фізіологічно активна. Методика синтезу 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'хлоретил)-5-фторурацил. Приготування розчину №1. 0.40г гідроксиду калію (0,0071моль), 0.040г дибензо-18-краун-6-ефіру в 20мл сухого бензолу перемішують при температурі 60°С біля 15 хвилин до утворення на стінках хімічного реактора білого 4 полімерного нальоту, тобто утворення калієвого комплексу з дибензо-18-краун-6-ефіром. Отриманий розчин охолоджують до кімнатної температури, додають до нього краплями розчин 1.57г (0.84мл, 0.0079моль) фторотану в 20мл сухого бензолу. Приготування розчину №2. 1.03г (0,0079 моль) 5-фторурацилу розчиняють в 40мл сухого диметилформаміду при температурі 60°С в окремому хімічному посуді. Гарячий розчин №2 додають краплями через ділильну лійку до розчину №1, перемішують при температурі 60-80°С 5 годин (реакційна суміш мутніє та при нагріванні стає червонокоричневою), фільтрують у гарячому стані, охолоджують, відганяють простою перегонкою розчинники. Залишок - осад промивають 30мл суміші діетиловий ефір - гексан (1:1), потім сушать у вакуумі водострумного насосу. Кристалічний осад кремового забарвлення. Практичний вихід 1.04г (43%). Т. пл. 278281°С. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132МГц у виді розчину ДМСО-D6 (внутрішній стандарт ТМС). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Еlmer"з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограму, ІЧ-, ПМР-спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ-, ПМР-спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - це кристалічний порошок кремового забарвлення, нерозчинний у воді, метанолі, етанолі. Дані елементного аналізу на С, Н, N синтезованої сполуки відповідають обчисленим значенням. В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано сигнали зв'язків С-Hal при 550690см-1 ІЧ-спектр синтезованої сполуки характеризуються інтенсивними сигналами карбонільних груп О = С гетероциклічних фрагментів молекули при 1710, 1750см-1. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР-спектрі синтезованої сполуки підтверджує відсутність протону при атомі N(1) молекули урацилу при 11.00-11.25м.д. (мал. 1), протону в положенні С(6)Н гетероциклічного ядра при 7.229м.д., а також протону в положенні N(3)H гетероциклічного ядра при 10.582м.д. В ПМРспектрі синтезованої сполуки спостерігається сигнал у вигляді синглету при 10.976м.д., який може належати ОН-групі побічного продукту реакції (адукт А, схема 1). Сигнал протону групи СF2СНВrСІ, який теоретично повинен проявлятися 5 30434 6 у виді квартету дублетів при 5.801-5.885м.д.(J3H,F 5,4Гц, J2Н,Сl(Вr) 0,8Гц), не спостерігається, оскільки заміщується на дейтерій. Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці 1. Таблиця 1 Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки. Обчислено, у%, Знайдено, у% С Н N Br Бруттоформула С Н N ІЧ-спектр (КВr), см-1 Br 23,2 0,89 9,08 26,0 C6H3O2BrClF3N2 23,4 0,98 9,10 25,99 Завданням корисної моделі є опис хімічної будови нової сполуки 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'хлоретил)-5-фторурацил з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул фторотану та 5фторурацилу. Література 1. Соединения фтора. Синтез и применение. /Под ред. Н. Исикава. - М: Мир, 1990. - Гл.5. С.183-265. 2. Ягупольский Л.М. //Ароматические и гетероциклические соединения с фторсодержащими заместителями. Киев: Наукова думка, 1988. - С.90-105. 3. Вельчинська О.В. Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1-(1',1'дифтор-2''-бром-2''-хлоретил)-5-фторурацил. Деклараційний патент на корисну модель. 6893. C07D239/553, С07С21/18, 21/185, А61К33/16. Дата прийняття рішення 16.05.2005. Бюл. №5. С.6893. Спектр ПМР(ДМСОD6ТМС), д, м.д. (J,Гц) γ С-Наl, С=О, Alk. 550-690 (СHal), 1710, 1750(С=О). 7.229 (Н, с, С(6)Н), 10.582(Н, с, N(3)H)