Спосіб отримання сполуки з потенційними фізіологічними властивостями 7-(2′-бром-1′,1′-дифтор-2′-хлоретил)-теофілін

Спосіб отримання сполуки з потенційними фізіологічними властивостями 7-(2'-бром-1',1'дифтор-2'-хлоретил)-теофілін, який здійснюється 3 29551 аліфатичного ланцюгу або ароматичного кільця при використанні доступного реагенту та відомого інгаляційного анестетика фторотану з метою синтезу біологічно активних сполук з фторвмісними групами. Описана в літературі сполука має виражену протипухлинну активність, яка досліджена на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу : Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркомі 45 [4]. Структурні аналоги сполуки, які мають протипухлинну активність, не відомі (літературний опис відсутній). Однак, структурними компонентами молекули сполуки є молекула теофіліну та фрагмент молекули фторотану (2-бром-1,1,1-трифтор-2хлоретан), який застосовується у якості лікарського засобу, в тому числі, при лікуванні онкологічних захворювань. Даний метод синтезу [4] фізіологічно активних сполук перенесено нами на молекулу теофіліну з метою отримання нової сполуки 7-(2'-бром-1',1'дифтор-2'-хлоретил)- теофілін з потенційними фізіологічними властивостями. Суть винаходу. В основу винаходу поставлено розробку способу отримання 7-(2'-бром-1’,1’-дифтор-2'хлоретил)-теофілін (далі, сполука) з потенційними фізіологічними властивостями шляхом взаємодії теофіліну (за участю атому водню при 7 молекули теофіліну) з молекулою фторотану (2-бром-1,1,1трифтор-2-хлоретан) у молярному співвідношенні 1:1,05. Реакція проводиться в системі очищених перегонкою розчинників (ефір-бензолдиметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі, а саме в присутності гідроксиду калію, з метою забезпечення отримання 7-(2'-бром-1',1'дифтор-2'-хлоретил)-теофілін з потенційними фізіологічними властивостями. Практичний вихід 35% (схема 2): Схема 2. O H3C N O N N H + CF3CHBrCl N KOH,krown-6,DMFA,C6H6 -KF,-krown-6-K complex CH3 O H3C N O N N CF2CHBrCl N CH3 7-(2'-бром-1',1'-дифтор-2'-хлоретил)-теофілін Варіювання умов проведення реакцій: промивання кінцевого продукту реакції під час фільтрування в вакуумі сухим метанолом без 4 перекристалізації та сушка в пістолеті Фішера дозволили збільшити практичний вихід сполуки від 20 до 35%. Ознаки способу. Методика синтезу сполуки 7-(2'-бром-1',1'дифтор-2'-хлоретил)-теофілін. Приготування розчину №1. 0.32г гідроксиду калію (0,0057 моль), 0.032г дибензо-18-краун-6-ефіру (0,0057моль) в 10мл сухого бензолу перемішують при температурі 60°С біля 15 хвилин до утворення на стінках хімічного реактора білого полімерного нальоту, тобто утворення калієвого комплексу з дибензо-18краун-6-ефіром. Отриманий розчин охолоджують до кімнатної температури, додають до нього краплями розчин 1.20г (0.64мл, 0,0060 моль) фторотану в 20мл діетилового ефіру. Приготування розчину №2. 1.026г (0,0057 моль) теофіліну розчиняють в 100мл сухого диметилформаміду при температурі 60°С в окремому хімічному посуді. Гарячий розчин №2 додають краплями через ділильну лійку до розчину №1, перемішують при температурі 60-80°С 6,5 годин (реакційна суміш набуває темно-жовте забарвлення), фільтрують у гарячому стані, охолоджують, відганяють простою перегонкою розчинники. Залишок - прозоре масло заливають діетиловим ефіром, осад кремового забарвлення, який випадає в ефірі, фільтрують в вакуумі, промивають сухим метанолом, без перекристалізації сушать в пістолеті Фішера. Продукт - кристалічний порошок кремового кольору. Практичний вихід 0,71г (35%). Т топл. 292-295°С. Індивідуальність сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. УФ - спектр сполуки записували на спектрофотометрі Mel Temp II (USA). ІЧ - спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). Спектр ПМР сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland). "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132МГц у виді розчинів ДМСО-D6 (внутрішні стандарти ТМС та ГМДС). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Е1mеr"з УФ- детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограма, УФ-, ІЧ-, ПМР - спектри сполуки ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, УФ-, ІЧ-, ПМР - спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - це кристалічний порошок кремового кольору, ізолюється без кристалізації, з метою очистки промиваються сухим метанолом. Дані елементного аналізу на С, Н, N сполуки відповідають обчисленим значенням (таблиця 1). Дані елементного аналізу синтезваної сполуки 7-(2'-бром-1',1'-диф 5 29551 Знайдено, у % С H 30,19 2,23 Бруто-формула C9H8O2BrF2ClN4 В ІЧ- спектрі сполуки в області 600-900см-1 спостерігаються смуги непласких деформаційних коливань С-Н гетероциклічного кільця, в той час як валентні коливання С-С зв'язків гетероциклічних ядер при 1585-1600см-1 та 1400-1500см-1 ідентифікувати неможливо, так як дані області спектру близькі до коливань зв'язків інших груп. Валентні коливання карбонільних груп (С=О ) сполуки проявляються високоінтенсивним максимумом в області 1660-1700см-1 (дві смуги) і є найбільш характеристичними, так як інші смуги в даній області практично відсутні. Крім того, в ІЧ - спектрі сполуки в низькочастотній області спектра можна легко визначити в результаті високої інтенсивності смуги зв'язків С-С1 (550-850см-1), C-F (1140-1220см-1), СВr (500-700см-1), хоча цінність даної ідентифікації обмежена, оскільки про присутність галоїдів в молекулі відомо з даних елементного аналізу і якісних реакцій на галогени. ІЧ - спектр сполуки характеризуються сигналом при 1600см-1, що підтверджує наявність в молекулах пуринового кільця. Віднесення сигналів в ІЧ - спектрі сполуки наведено в таблиці 2. 6 1. Машковский М. Д. Лекарственные средства. - 14-е изд. - М.: ООО «Издательство Новая Волна» Oбчислено, у % - 2002. - С.400- 405. N C Н N 2. 15,66 Соединения фтора. Синтез и применение./ 30,23 2,25 15,67 Под ред. Н. Исикава. - М.: Мир, 1990. - Гл.5. С.183-265. 3. Ягупольский Л. М.// Ароматические и гетероциклические соединения с фторсодержащими заместителями. Киев: Наукова думка, 1988. - С.90-105. 4. Вельчинська О. В. Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1, 1'-(2"бром-2''-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил). Деклараційний патент на корисну модель. 6893. C07D239/553, С07С21/18, 21/185, А61К33/16. Дата прийняття рішення 16.05.2005. Бюл. №5. С.6893. Таблиця 2 Спектральні характеристики: ІЧ, ЯМРІН, синтезованої сполуки 7-(2'-бром-1',1'-дифтор-2'-хлоретил)-теофілін. ЇЧ-спектр (v, КВr, см-1) 500-700 (С-Вr), 550-850 (С-Сl), 600-900 (С-Н, Heterocycl.) 1140-1220 (C-F), 1600 (purine ring) 1660-1700 (C=О) ПМР - спектр сполуки має характерні сигнали у вигляді синглетів при 3.24 і 3.33м.д., що відповідає протонам груп -СН3 гетероциклічного кільця. Крім того, ідентифіковано сигнал протону у 8му положенні молекули теофіліну при 8.40м.д. у вигляді синглету, в той час як з молекулі вихідної сполуки - незаміщеного теофіліну цей сигнал спостерігається при 8.30м.д. Сигнал протону групи –CF2CHBrCl, який теоретично повинен проявлятися у виді квартету дублетів при 5.8015.885м.д.(J3 H,F 5,4Гц, J2 H,Сl (Br) 0,8Гц), не спостерігається, оскільки заміщується на дейтерій. Віднесення сигналів в ПМР спектрі сполуки наведено в таблиці 2. ПМР спектр сполуки представлено на Фіг. Завданням винаходу є розробка способу отримання нових хімічних сполук, які мають потенційні фізіологічні властивості. Джерела інформації. ЯМPIН-спектр, d , (J, Гц), DMCO- d6, CCI4 3. 24 (с, СН3, 3Н); 3.33 (с, СН3, 3Н); 8.40 (с, Н (8), 1Н).