3-метил-7-n-фторбензил-8-n-метилбензиліденгідразиноксантин, який виявляє антиоксидантну дію

3-Метил-7-n-фторбензил-8-nметилбензиліденгідразиноксантину, формули: ЯКИЙ ВИЯВЛЯЄ 2 O HN O N N N F NH N , (11) UA емоксипін, мексидол) [Машковский М. Д. Лекарственные средства. - Изд. 15-е, перераб., испр. и доп. - М: ООО "Издательство Новая Волна", 2005. - с.729-734]. Всі зазначені препарати виявляють ряд побічних ефектів - є індукторами гіперчутливості І типу за Gell-Coombs, викликають диспепсичний синдром (нудота, блювота, діарея), порушують нервову регуляцію (збудження). Антиоксидантні препарати мають ряд протипоказань (вагітність, порушення функції нирок, рак сечового міхура), aтокоферол та убінон нестійкі при тривалому зберіганні. Сучасна фармацевтична галузь відчуває гострий дефіцит вітчизняних антиоксидантних препаратів, більшість з яких (за винятком aтокоферолу) імпортуються в Україну. Аналогом за дією та структурою сполуки, що заявляється, може служити 3-метил-7-nфторбензил-8-(a-метил)-n-метоксибензиліденгідразиноксантин [Патент України №23243, МПК C07D 473/00. 3-метил-7-n-фторбензил-8-(aметил)-n-метоксибензиліденгідразино-ксантин, який виявляє антиоксидантну дію / Романенко М. І., Євсєєва Л. В., Белєнічев І. Ф. Іванченко Д. Г. (19) Корисна модель відноситься до біологічно активних сполук і може бути використана у фармації та медицині. Утворення вільних радикалів та активних форм кисню є невід'ємною складовою патогенезу при ішемічно-реперфузійних пошкодженнях тканин організму людини в постреанімаційному періоді після перенесеної клінічної смерті, які обумовлюють стійке невідновлення життєво важливих функцій організму, а також при інших ішемічно-реперфузійних феноменах (феномен «no-reflow» («невідновленого кровообігу») при ішемічному інсульті; феноменах Браунвальда, «гібернуючого міокарда», Warm-up при ішемічній хворобі серця). Вільнорадикальне окислення природних сполук також відіграє суттєву роль в процесах старіння та розвитку нейродегенеративних захворювань (сенільна деменція, паркінсонізм, хвороба Альцгеймера). Таким чином, створення нових та сучасних препаратів які мають антиоксидантні властивості є дуже актуальним сучасних антиоксидантів входять До арсеналу напрямком. як природні сполуки (a-токоферолу ацетат, убінон), так і синтетичні препарати (дибунол, 32691 (13) U що виявляє антиоксидантну активність. 3 32691 4 Давлов С. В. - № u200700885; Заявл. 29.01.07; Прийменко Б. О., Шкода О. С., Носаченко В. І. Опубл. 10.05.07]: Синтез та ПМР- спектроскопічне вивчення 7-п-Fбензилпохідних 3-метилксантину // Актуальні O питання фарм. та мед. науки та практики (збірник наук, статей). - Вип. XII. - Том 2. - Запоріжжя. 2004. - С.84-88], 40мл (0,8 моль) гідразингідрату, N HN F 150мл води та 350мл діоксану кип'ятять 4 години. В гарячому вигляді фільтрують, фільтрат N N NH охолоджують, розводять водою до 1л. Осад, що O утворився, відфільтровують, промивають водою та N метанолом, сушать. Вихід 82,4%, Ттопл. 226-8°С. C13H13FN6O2. Знайдено, %: С - 51,2; Н - 4,2; N 27,5. Розраховано, %: С - 51,3; Н - 4,3; N - 27,6. ПМР спетр (d-шкала, м.д., розчинник - ДМСО): 10,52 (с, 1Н) – N1H; 8,19 (пош. с, 1Н) – C8NH; 7,417,0 (м., 4Н) - C6H4-F-п; 5,31 (с, 2Н) - N7CH2; 4,39 (пош. с, 2Н) - NH2; 3,35 (с, 3Н) - N3CH3. Етап 2. Синтез 3-метил-7-n-фторбензил-8-nO метил-бензиліденгідразиноксантину (III) - сполука, що заявляється. Сполука, що заявляється, відрізняється від При нагріванні розчиняють 1,5г (0,005 моль) 8аналога наявністю іншого замісника в положенні 8 гідразино-3-метил-7-n-фторбензилксантину (II) у ксантинової молекули, та на відміну від аналога суміші 20мл води, 20мл діоксану та 5 крапель сполука, що заявляється, виявляє значно вищу НСlконц. і до гарячого розчину додають 0,72г (0,006 антиоксидантну дію в концентрації 10-3, 10 -5, 10-7 моль) n-метилбензальдегід. Суміш кип'ятять 10 моль/л. хвилин, охолоджують. Осад, що утворився, В основу корисної моделі поставлена задача відфільтровують, промивають водою, ацетоном, створення оригінальних вітчизняних препаратів ефіром, сушать. Вихід 83,74%, Ттопл. 279-281°С. антиоксидантної дії, які можуть бути використані C21H19FN6O2. Знайдено, %: С - 62,1; Н - 4,8; N для лікування серцево-судинних захворювань, 20,8. Розраховано, %: С - 62,06; Н - 4,71; N - 20,68. корекції різноманітних вікових дисфункцій та інш. ІЧ спектр записаний на приладі ІКС-29 у Вказана задача може бути вирішена синтезом вазеліновій олії, см-1 : 3210 (l NH) ;3075 (l 3-метил-7-n-фторбензил-8-nСНаром); 1690, 1683 (l С=О); 1635 (l C=N). метилбензиліденгідразиноксантину: Приклад 2. Антиоксидантну активність (АОА) O 3-метил-7-n-фтор-бензил-8-nметилбензиліденгідразиноксантину вивчали in vitro методом неферментного ініціювання N HN F вільнорадикального окиснення [Pat. 5726063 USA, GO IN 33/52. Method of colorimetric analysis of N N NH malonic dialdehydes and 4-hydroxy-2-enaldehydes as O indexes of lipid peroxidation, kits for use in said N mathod and their preparation / D. Gerard-Monnier, I. Erdelmeir, J Chaudiere, J.Yadan. - appl. №702197, date of patent Mar. 10, 1998.]. В якості субстрату використано суспензію яєчних ліпопротеїдів (СЯЛ). СЯЛ готується шляхом гомогенізації яєчного жовтка з фосфатним буфером (рН 7,4). До суспензії додають досліджувані сполуки в концентрації 10-3, 10-5, 10 -7 моль/л. Реакцію вільнорадикального окиснення ініціюють На відміну від інших препаратівдодаванням 25мМ розчину FeSO4×7H2O Суміш антиоксидантів, в тому числі аскорбінової кислоти, інкубують 60 хвилин при 37°С. Реакцію зупиняють тіотриазоліну [Лек. препараты Украины под ред. В. 50% розчином трихлороцтової кислоти з трилоном П. Черных, И. А. Зупанца. - Харьков: Изд-во НФаУ Б. Після центрифугування протягом 30 хвилин до "Золотые страницы", 2005. - с.48-50; 383-384] та розчину тіобарбітурової кислоти (ТБК) додають прототипу, сполука що заявляється виявляє надосадочну рідину і кип'ятять на водяній бані значно вищу антиоксидантну дію. протягом 60 хвилин. Забарвлений комплекс Одержують сполуку, що заявляється, малонового діальдегіду з ТБК вилучають взаємодією 8-бром-3-метил-7-nдодаванням н-бутанолу. Методом фторбензилксантину (І) з гідразингідратом з спектрофотометрії визначають концентрацію подальшим нагріванням 8-гідразино-3-метил-7-nмалонового діальдегіду, яка свідчить про фторбензилксантину (II) з n-метилбензальдегідом. інтенсивність процесів вільнорадикального Приклад 1. Етап 1. Синтез 8-гідразино-3окиснення. К1-С0/СК1-СК2)100%, де активність АОА=(С Антиоксидантну (у метил-7-п-фторбензил-ксантину (II). відсотках) К2 - вміст ТБК- реактантів у контрольних СК1, С визначають за формулою: Суміш 35,3г (0,1 моль) 8-бром-3-метил-7-nпробах, моль/л; фторбензилксантину (І) [Романенко М. І., 5 32691 6 С0 - вміст ТБК- реактантів у дослідній пробі, Дані АОА сполуки, що заявляється, еталонів моль/л. порівняння та аналога наведені в таблиці 1. Таблиця 1 АОА сполуки, що заявляється, еталонів порівняння та прототипу № п/ п Сполука М. м. -3 1 3-метил-7-п-фторбензил-8-пметилбензиліденгідразиноксантин заявляється) що 436 2 Аналог (3-метил-7-n-фторбензил-8-( a -метил)-nметоксибензиліденгідразиноксантин) 379 3 4 5 6 Аскорбінова кислота Тіотриазолін a-Токоферолу ацетат Дибунол 176 246 472 220 (сполука, Як видно із наведених в таблиці 1 даних, сполука, що заявляється має значно вищі показники АОА ніж еталони порівняння. За даним показником 3-метил-7-n-фторбензил-8-nметилбензиліденгідразиноксантин в концентрації 10-3моль/л перевищує аскорбінову кислоту, тіотриазолін, a-токоферолу ацетат, дибунол та аналог на 12,68%, 43,78%, 67,52%, 52,48% 7,29% відповідно. У концентрації 10-5моль/л сполука, що Комп’ютерна верстка А. Крижанівський С, моль/л 10 10-5 10-7 10-3 10-5 10-7 10-3 10-3 10-3 10-3 AOA, % 77,68 64,21 67,79 70,39 60,78 67,27 65,00 33,90 10,16 25,20 заявляється, за показником АОА також вища за аналог на 3,43%, а в концентрації 10-7моль/л показує аналогічну активність. Таким чином, наведені вище дані свідчать про те, що після поглиблених фармакологічних досліджень сполука, що заявляється, може бути використана в якості антиоксиданту в медичній практиці. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601