1-n-метилбензил-8-м-метоксибензиліденгідразинотеобромін, який виявляє антиоксидантну дію

1 -n-Метилбензил-8-мметоксибензиліденгідразинотеобромін, формули: Корисна модель відноситься до біологічно активних сполук і може бути використана у фармації та медицині. У сучасній медичній практиці в якості антиоксидантів використовуються як природні ( токоферолу ацетат, убінон), так і синтетичні препарати (дібунол, емоксипін, мексідол) [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Изд. 15-е, перераб., испр. и доп. - М.: OOO "Издательство Новая Волна", 2005. - с.729-734]. Необхідно зазначити, що вказані препарати (за винятком токоферолу) в Україні не виготовляються. Всі зазначені препарати виявляють ряд побічних ефектів - алергічні реакції, нудота, блювота та інші. Препарати мають ряд протипоказань (вагітність, порушення функції нирок, рак сечового міхура). Всі препарати відносяться до списку Б. Токоферол та убінон нестійкі при зберіганні. Найближчим структурним аналогом сполуки, що заявляється (прототипом) може служити 1-пметилбензил-8-м-етокси-п-оксибензиліденгідразинотеобромін [Романенко M.I., Іванченко Д.Г., Жмурін Р.В. та ін. // Запорізький мед. журн. 2005. - №6. - С.144-147.]: новому залишку замість етокси- та гідроксигруп в молекулі прототипу. На відміну від прототипу сполука, що заявляється, виявляє значно вищу антиоксидантну дію. В основу корисної моделі поставлена задача створення оригінальних вітчизняних препаратів антиоксидантної дії, які можуть бути використані для лікування серцево-судинних захворювань, корекції різноманітних вікових дисфункцій та інш. Вказана задача може бути вирішена синтезом І-п-метилбензил-8-мметоксибензиліденгідразинотеоброміну: O H3 C O N CH3 CH3 N N N O H N N CH3 Сполука, що заявляється відрізняється від прототипу наявністю м-метоксигрупи в бензиліде O O H3 C CH3 CH3 N N H N N N O N CH , що виявляє антиоксидантну активність. N N N CH3 На відміну від інших препаратівантиоксидантів, в тому числі аскорбінової кислоти, тіотриазоліну [Лек. препараты Украины под ред. В.П. Черных, И.А. Зупанца. - Харьков: Изд-во НФаУ "Золотые страницы", 2005. - с.48-50; 383384] та прототипу, сполука що заявляється виявляє значно вищу антиоксидантну дію. Одержують сполуку, що заявляється, взаємодією 8-бромотеоброміну (І) з пметилбензилхлоридом з подальшим нагріванням 8-бромо-1-п-метилбензилтеоброміну (II) з гідразингідратом та конденсацією 8-гідразинотеоброміну (III) з м-анісовим альдегідом. Приклад 1. Етап 1. Синтез 8-бромо-1-п (13) 18713 (11) O O H N UA H3 C CH3 CH3 N N (19) O U 3 3 18713 4 метилбензилтеоброміну (II). 3Н) – ОСН3; 4,0 (с., 3Н) – N7СН3; 3,41 (с., 3Н) – Суміш 51,8г (0,2моль) 8-бромтеоброміну (І) N3СН3; 2,29 (с., 3Н) - Аr-СН3. [Романенко M.I., Іванченко Д.Г., Жмурін Р.В. та ін. Приклад 2. Антиоксидантну активність (АОА) І// Запорізький мед. журн. - 2005. - №6. - С.144п-метилбензил-8-м147.], 29мл (0,21моль) п-метилбензилхлориду, метоксибензиліденгідразинотеоброміну вивчали in 21,4г (0,2моль) Nа2СО3, 400мл диметилформаміду vitro методом неферментного ініціювання вільнокип'ятять 6 годин, фільтрують, фільтрат охолорадикального окиснення [Pat. 5726063 USA, джують, осад відфільтровують, промивають водою G01N33/52. Method of colorimetric analysis та кристалізують із водного ізопропілового спирту. ofmalonic dialdehydes and 4-hydroxy-2-enaldehydes Вихід 93%, Ттопл. 190-10С. C15H15Br1N4O2. Знайдеas indexes of lipid peroxidation, kits for use in said но, %: С-49,7; Н-4,2; N-15,6; Br-22,1. Розраховано, mathod and their preparation / D. Gerard-Monnier, I. %: С - 49,6; Н - 4,1; N-15,4; Br-22,0. Erdelmeir, J Chaudiere, J. Yadan. - appl. №702197, Етап 2. Синтез 8-гідразино-І-пdate of patent Mar. 10, 1998.]. В якості субстрату метилбензилтеоброміну (IIІ). використано суспензію яєчних ліпопротеїдів (СЯЛ). Суміш 36,3г (0,1моль) 8-бромтеоброміну (II), СЯЛ готується шляхом гомогенізації яєчного жовт50мл гідразингідрату, 100мл води, 50мл пропанока з фосфатним буфером (рН 7,4). До суспензії лу-1, 200мл діоксану кип'ятять 3 години і фільтрудодають досліджувані сполуки в концентрації 10-3, ють, фільтрат охолоджують, розводять водою до 10-5, 10-7моль/л. Реакцію вільнорадикального оки1л, осад, що утворився, відфільтровують, промиснення ініціюють додаванням 25мМ розчину вають водою та кристалізують із пропанолу-1. ВиFeSO4 7H2O. Суміш інкубують 60 хвилин при 370С. хід 92,4%, Ттопл. 210-20С. C15H18N6O2. Знайдено, %: Реакцію зупиняють 50% розчином трихлороцтової С - 57,4; Н - 5,6; N - 26,9. Розраховано, %: С - 57,3; кислоти з трилоном Б. Після центрифугування Н - 5,7; N - 26,8. протягом 30 хвилин до розчину тіобарбітурової Етап 3. Синтез І-п-метилбензил-8-мкислоти (ТБК) додають надосадочну рідину і кип'яметоксибензиліденгідразинотео-броміну (IV) - спотять на водяній бані протягом 60 хвилин. Забарвлука, що заявляється. лений комплекс малонового діальдегіду з ТБК виПри нагріванні розчиняють 0,63г (2ммоль) гідлучають додаванням н-бутанолу. Методом разинотеоброміну (III) у суміші 20мл води, 20мл спектрофотометрії визначають концентрацію маізопропілового спирту та 5 крапель НСІконц. і до лонового діальдегіду, яка свідчить про інтенсивотриманого розчину додають (2,1ммоль) мність процесів вільнорадикального окиснення. Ананісового альдегіду. Суміш кип'ятять 15 хвилин, тиоксидантну активність (у відсотках) визначають охолоджують, осад відфільтровують, промивають за формулою: водою, 50% ізопропіловим спиртом, ефіром. Вихід АОА=(СK1-С0/СK1-СK2)100%, де 80,5%, Ттопл. 224-6°С. С23Н24N6О3. Знайдено, %: ССK1, СK2 - вміст ТБК-реактантів у контрольних 59,2; Н-5,6; N-19,5. Розраховано, %: С-59,1; Н-5,5; пробах, моль/л; N-19,4. C0 - вміст ТБК-реактантів у дослідній пробі, ПМР-спектр ( -шкала, м.д., розчинник моль/л. ДМСО): 11,41 (с., 1Н)-NH; 7,96 (c. 1Н) - CH=; 7,22Дані АОА сполуки, що заявляється, еталонів 6-71 (м., 8Н) - СНаром.; 4,96 (с., 2Н) – N1CH2; 4,1 (с., порівняння та прототипу наведені в таблиці 1. Таблиця 1 АОА сполуки, що заявляється, еталонів порівняння та прототипу № п/п Сполука М.м. С, моль/л -3 1 1-п-метилбензил-8-м-метоксибензиліденгідразинотеобромін (сполука, що заявляється) 433 2 Прототип 462 3 Аскорбінова кислота 4 Тіотриазолін 5 -Токоферолу ацетат 6 Дибунол 176 246 472 220 Як видно із наведених в таблиці 1 даних, сполука, що заявляється, в концентрації 10-3моль/л має показник АОА більший на 5,64%, 28,33%, 59,43%, 83,17%, 68,13% ніж прототип, аскорбінова кислота, тіотриазолін, -токоферолу ацетат, дибунол відповідно. У концентрації 10-5 моль/л 1-пметилбензил-8-мметоксибензиліденгідразинотеобромін активніший 10 10-5 10-7 10-3 10-5 10-7 10-3 10-3 10-3 10-3 АОА, % 93,33 60,95 47,62 87,69 55,39 40,77 65,00 33,90 10,16 25,20 за прототип на 5,56%, а в концентрації 10-7моль/л на 6,85%. Таким чином, наведені вище дані свідчать про те, що після поглиблених фармакологічних досліджень сполука, що заявляється, може бути використана в якості антиоксиданту в медичній практиці. 5 Комп’ютерна верстка М. Мацело 18713 6 Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601