Кальцію сукцинат, що має кардіотонічну дію

Кальцію сукцинат формули: ім. Спосіб полягає в тому, що водний розчин янтарної кислоти при нагріванні нейтралізують карбонатом кальцію. Приклад: кальцію сукцинат. У тригорлову колбу, об'ємом 0,5 л, обладнану механічною мішалкою та термометром, вливають розчин 79 г янтарної кислоти в 200 мл води при перемішуванні та підігріванні до 70°С, порціями додають 50 г вуглекислого кальцію. Реакційну су (13) 36367 (11) UA міш з сукцинатом кальцію, який утворив осад, підігрівають протягом 30 хв. до кипіння та охолоджують до 8-10°С протягом 3-4 годин. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають тричі (20, 10, 10 мл) водою та сушать при температурі приблизно 60°С до постійної ваги. Виділено 65 г (83% від теоретичн.) кальцію сукцинату з т. розл >500°С. Аналіз солі проведено на атомно-адсорбційному спектрофотометрі "Сатурн". Винайдено % Са: 25,31 С4H4О4Ca. Вираховано % Ca: 25,64. Кардіотонічну дію кальцію сукцинату вивчали шляхом його впливу на діяльність серця та показники гемодинаміки. Дослідження проводили на інтактних кроликах масою 2-2,5 кг під уретановим наркозом. Основні показники гемодинаміки визначали методом термодилюції (Повжитков М.М., Голов Д.О. Визначення хвилинного об'єму крові методом терморозведення // Фізіол. журнал. – 1965. Т. 11. - № 4. - С. 548-550). Хвилинний об'єм крові (ХОК) позначали в мл та розраховували за формулою: V1 × DT × 60 ХОК = K S де V1 - кількість введеного індикатора; ΔТ - різниця температур між кров'ю та індикатором; S - сума температурних відхилень за кожну секунду після введення індикатора; К - співвідношення між похідними питомої теплоємкості індукованого розчину та крові. Рівень артеріального тиску вимірювали в стечневій артерії, частоту серцевих скорочень визначали за даними ЕКГ. Величину ХОК використовували для розрахунків інших показників гемодинаміки. Кальцію сукцинат випробовували шляхом (19) Винахід відноситься до області отримання біологічно активних хімічних сполук - похідної янтарної кислоти, а саме, її кальцієвої солі, що має кардіотонічну дію. Така властивість дозволяє припустити можливість використання даної сполуки для лікування серцево-судинних захворювань. Відомо використання адреноміметика ізадрину (/1-(3,4-диоксифеніл)-2-ізопропаноламіно)-етанола -1 гідрохлорид/) при різних захворюваннях серцево-судинної системи. Однак кардіотонічний ефект ізадрину, як і інших адреноміметиків, не тривалий. Зазначений препарат вірогідно підвищує показники діяльності серця одразу ж після введення. За 10 хвилин ці показники нормалізуються. Ті ж самі зміни в часі можна спостерігати по відношенню до загального периферичного опору. Окрім того, ізадрин викликає збільшення частоти та підсилення скорочень серця, що часто призводить до виразливої тахікардії і аритмії (Машковський М.Д. - 1994. -Т. 1). Задачею винаходу є пошук нового типу сполук, що мають кардіотонічну дію, без зазначених недоліків. Задача досягається тим, що в якості біологічно активної кардіотонічної сполуки, пропонується кальцію сукцинат формули: A що має кардіотонічну дію. 36367 внутрішньовенного введення в дозах 20 мг/кг і 60 мг/кг. Доза 60 мг/кг виявилась ефективною і становила 1/10 від ЛД50. Отримані дані наведені в табл. 1, 2, 3. Умовні скорочення до таблиць: ХОК - хвилинний об'єм крові; УОК - ударний об'єм крові; СІ - серцевий індекс в мл/м 2/хв; СиІ - систолічний індекс в мл/м 2; РІЛШ - робочий індекс лівого шлуночку в кг/м 2/хв; РУІЛШ - робочий ударний індекс лівого шлуночку в кг/м 2/хв; ЗПО - загальний периферичний опір в дин/сек/см -5; AT - артеріальний тиск в мм рт. ст.; Д - дебіт серця в мл/сек; ЧСС - частота серцевих скорочень на 1 хвилину. Як видно з табл. 1, при введенні кальцію сукцинату в дозі 20 мг/кг, вірогідне підвищення ХОК, УОК, СиІ, РУІЛШ, РУЛШ, Д відмічається безпосередньо після введення. В той же час знижується ЗПО та уповільнюється ЧСС. За 10 хвилин зазначені показники лишаються збільшеними порівняно з контролем, величина ЧСС залишається зменшеною протягом 60 хвилин. Оптимальний кардіотонічний ефект, отриманий при введенні речовини, що пропонується, - сукцинату кальцію в дозі 60 мг/кг маси, що становить 1/10 ЛД50 (табл. № 2). Як видно із отриманих даних, введення зазначеної дози підвищує ХОК безпосередньо після введення на 39%, за 30 хвилин цей показник залишається підвищеним на 16%. В тому ж напрямку змінюються і інші показники діяльності серця УОК, СІ, СиІ, РУІЛШ, РІЛШ, Д. Однак при випробуванні сукцинату кальцію було виявлено важливу закономірність, при якій при збільшенні ХОК відзначається зменшення ЗПО. Найбільше зниження ЗПО спостерігається безпосередньо після введення і залишається достовірно зниженим протягом 30 хвилин. Дуже важливим позитивним фактором, що відрізняє даний об'єкт від прототипу і інших адреноміметиків є те, що після його введення артеріальний тиск не змінюється та спостерігається сповільнення частоти серцевих скорочень. ЧСС лишається зниженою протягом 60 хвилин. Отримані в результаті випробувань дані дозволяють стверджувати, що кардіотонічний ефект кальцію сукцинату проявляється в збільшенні всіх показників роботи серця та супроводжується зниженням загального периферичного опору з одночасним розвитком брадикардії. Для підтвердження переваги запропонованої речовини порівняно з прототипом був досліджений ізадрин (табл. № 3). Як видно з табл. 3, кардіотонічний ефект ізадрину нетривалий, значним недоліком є виразлива тахікардія. Визначення гострої токсичності кальцію сукцинату. Дослідження гострої токсичності кальцію сукцинату проводилось за методом Мілера та Тейнтера на білих мишах масою 18-24 г при внутрішньочеревному введенні. Отримані дані випробувань наведені в табл. № 4. З вищенаведених даних випливає, що ЛД50 для кальцію сукцинату дорівнює 0,61±0,059 г/кг. За результатами проведених досліджень можна дійти висновку, що кальцію сукцинат - малотоксична сполука, яка має виразливі довготривалі кардіотонічні властивості. Особливо позитивним моментом у дії кальцію сукцинату на діяльність серця та системну гемодинаміку є не тільки підвищення насосної діяльності серця, а й зниження загального периферичного судинного опору, зменшення числа серцевих скорочень, що сприяє більш економній роботі серця. Таблиця 1 Вплив кальцію сукцината на діяльність серця та стан гемодінамики у інтактних кролів (доза 20 мк/кг) Показники, що вивчались ХОК УОК СІ СиІ РІЛЖ РУІЛЖ ЗПС Д АД ЧСС кінець відразу п/в через 10 хв. п/в через 30 хв. п/в через 60 хв. п/в 128,01±17,77 0,45±0,073 650,54±78,23 2,33±0,331 708,96±143,22 2,54±0,344 426,48±3845,6 2,13±0,292 76,8±7,82 281,25±5,97 150,7±18,3 0,57±0,074 765,75±86,194 2,9±0,385 830,89±15,25 3,16±0,65 45153±6762,9 2,5±0,305 77,75±7,69 264,37±7,96 139,94±18,035 0,51±0,072 713,61±95,477 2,65±0,358 785,86±136,585 2,91±0,503 41793±5171,6 2,32±0,305 79,62±7,96 263,12±7,96 114,59±22,54 0,47±0,076 672,41±141,89 2,46±0,504 740,43±167,08 2,71±0,58 52862±5834,7 2,15±0,37 79,25±8,09 271,87±11,92 104,01±13,92 0,39±0,055 528,56±76,91 2,00±0,265 553,17±121,99 1,93±0,503 67749±9149,8 1,72±0,238 75,5±7,59 262,5±9,95 2 36367 Таблиця 2 Вплив кальцію сукцината на діяльність серця та стан гемодінамики у інтактних кролів (доза 60 мк/кг) Показники, що вивчались ХОК УОК СІ СиІ РІЛЖ РУІЛЖ ЗПС Д АД ЧСС кінець відразу п/в через 10 хв. п/в через 30 хв. п/в через 60 хв. п/в 136,95±10,91 0,6±0,062 680,46±55,49 2,74±0,32 629,19±67,61 2,64±0,35 42768±3329,2 2,28±0,19 70,3±2,87 262,5±24,5 193,91±14,39 0,91±0,112 970,06±76,84 4,53±0,57 981,02±83,33 4,64±0,68 32139±3138,5 3,23±0,24 74,4±3,68 222,07±16,23 160,59±14,79 0,7±0,107 820,39±75,76 3,6±0,56 832,32±98,49 3,65±0,52 39565±3355 2,67±0,25 74,95±4,112 241,5±16,23 160,11±11,19 0,66±0,021 794,03±58,98 3,3±0,24 753,97±84,69 3,09±0,287 35205±2375,4 2,67±0,186 69,7±4,99 242,14±18,148 117,35±6,36 0,47±0,038 579,03±50,39 2,35±0,25 532,65±88,84 2,16±0,265 45034±2121,7 1,95±0,105 66,25±4,77 253,12±13,92 Таблиця 3 Вплив ізадрину на діяльність серця та стан гемодінамики у інтактних кролів (доза 5 мк/кг) Показники, що вивчались ХОК УОК СІ СиІ РІЛЖ РУІЛЖ ЗПС Д АД ЧСС кінець відразу п/в через 10 хв. п/в через 30 хв. п/в через 60 хв. п/в 158,36±10,58 0,66±0,082 793,2±69,57 3,3±0,37 1091,05±72,59 4,52±0,38 54538±6049,3 2,65±0,176 104,28±6,81 244,28±11,34 220,65±23,59 0,78±0,106 1082,6±104,35 3,8±0,48 1361,52±199,62 4,8±0,87 35096±3932,1 3,68±0,39 92,57±6,05 289,28±9,07 152,12±19,26 0,58±0,072 772,20±125,5 2,95±0,42 1154±197,98 4,43±0,76 63647±9015,3 2,54±0,31 110,66±8,31 260,0±7,95 175,21±34,78 0,70±0,12 870,66±182,99 3,45±0,66 1237,84±362,96 4,88±1,28 55962±7561,7 2,92±0,58 102,85±9,53 255±9,07 155,16±18,75 0,63±0,104 776,6±92,25 3,12±0,48 1071,33±128,55 4,3±0,62 57153±9073,2 2,58±0,31 112,71±6,2 252,85±9,07 Таблиця 4 Гостра токсичність кальцію сукцинату при внутрішньочеревному веденні Препарат Кальція сукцинат доза всього вижило загибло ЛД50 ЛД15 ЛД84 ЛД50 0,4 6 6 0 0,6 0,56 0,71 0,059 0,5 0,6 0,7 0,8 6 6 6 6 5 3 2 0 1 3 4 6 __________________________________________________________ ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044) 295-81-42, 295-61-97 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2001 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид. арк. Тираж 50 прим. Зам._______ ____________________________________________________________ УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22 ___________________________________________________________ 3 Доверит. границя (0,75±0,45)