N-1,2,2-триметилпропіл-n”-ціано-n’-арилгуанідини з фторовмісними замісниками у арильному ядрі, які виявляють гіпотензивну та кардіотонічну дію

N-1,2,2-TpMMeTHfinponwHsr-u>iaHO-N'арилгуанидины с фторсодержащими заместителями в арильном ядре, общей формулы NCN С Н 3 II I6-R = SCHF 2 ; проявляющие гипотензивное и кардиотоническое действие. R--NH-C-NH-CH-C(CH3)3 ї а,6 где 1а - R-OCHF2, іб - R-SCHF2, с > 17071 В последнее время в области медицинской химии постоянно возрастающее внимание привлекают вещества, являющиеся активаторами калиевых каналов клетки, поскольку они обладают эффективным вазодилаторным действием и потенциально важны для лечения гипертонической и ишемической болезни сердца, астмы [1-3] Одним из наиболее активных препаратов, гипотензивное и вазодилаторное действие которых связано с активацей калиевых каналов, является пинацидил (II) - Г\1-1,2,2-триметилпропил-М"-циано-М'-4-пиридилгуанидин близкий аналог заявляемых соединений как по структуре, так и по типу действия [4-6]. Следует отметить, что круг препаратов, обладающих подобной фармакологической активностью, ограничен. Эффективный препарат пинацидил (II) прошел только клинические испытания и еще не поступил в аптечную сеть. Методы его синтеза сложны и дороги. 5 10 15 20 HN~C-NH-CH-(CH 3 ) 25 c s 2 , ДСС Py Задачей изобретения являлся синтез новых аналогов пинацидила, проявляющих высокую гипотензивную и кардиотоническую актирность и обладающих более низкой токсичностью по отношению к теплокровным животным и человеку. Поставленная задача решается синтезом новых производных М-1,2,2-триметилпропил-М"-циано-Ы'-арилгуанидина соединений (Іа.б), содержащих вместо пиридинового ядра ароматическое кольцо с фторсодержащими заместителями. Заявляемые соединения получаются исходя из легкодоступных аминов (III) путем превращения их с хорошим выходом реакцией с сероуглеродом и дициклогексилкарбодиимидом (ДСС) в изотиоцианаты (IV), затем с количественным выходом при реакции с 1,2,2-триметилпропиламином (пинаколиламином) в тиомочевины (V), Десульфированием тиомочевины (V) системой PruP/CCU/EtsN по методу [4] получают карбодиимиды (VI), которые при взаимодействии с цианамидом в присутствии катализатора - диизопропилэтиламина с высоким выходом образуют соединения (I) -NCS -> R H 2 N-CH-C С2Н50Н J V S if CH3 I -NH-C-NH~CH-C(CH 3 )3 — V H2NCN, ELN(i-Рг) (сн 3 ) З с~ PPhi/CCI гг "з О — CH3CI3 СНII • • R NCN CH II I ~ NH-C-NH-CH-C(СН 3 ) 3 VI іа, б 77 79^до 20°С -и перемешивают 3 ч. После этого реакционную смесь упаривают в вакууме, I6-R=SCHF2. Ниже приводятся конкретные примеры 45 добавляют 200 мл гексана и отделяют выпавший осадок дициклогексилтиомочевины синтеза заявляемых соединений, фильтрованием. Гексановый раствор пропуП р и м е р і . 4-Дифторметоксифенилискают через небольшую колонку, заполнензотиоцианат(ІУа). В круглодонную колбу емную силикагелем L 100/250 и затем костью 250 мл, снабженную мешалкой и капельной воронкой, помещают 23,85 г(0,15 50 промывают колонку гексаном. Объединенный гексановый фильтрат упаривают и остамоль) 4-дифторметоксианилина (Ilia), 60 мл ток перегоняют в вакууме. сероуглерода и 40 мл пиридина. При переВыход22,61г(75%).ТКип.75-76°С/0,1мм. мешивании добавляют по каплям 20 мл триэтиламина. Затем охлаждают реакционную ЯМР F спектрА м.д.: 81-91 дублет смесь до температуры минус 15°С (при этом 55 (CHF2),JFH = 7 3 r 4 . выпадает осадок) и при этой температуре и Найдено,%: С 47,85. Н 2,48, N 6,86. перемешивании добавляют по каплям расC7H7F2NO. твор 30,90 г (0,15 моль) дициклогексил карбоВычислено, %: С 47,75. Н 2.50. N 6,96. диимида в 40 мл пиридина. Температуру 4-Дифторметилтиофенилизотиоцианареакционной смеси постепенно повышают та (IV6) получают по той же методике из 17071 26,25 г (0,15 моль) 4-дифторметилтиоэнилина (1116). Выход 23 76 г (73%). Т кип 8788°С/0,1 мм Найдено, %: N 6,45. C7H7F2NS. Вычислено,%: N 6,49. П р и м е р 2. №-1,2,2-триметилпропилN'-дифгорметоксифенилтиомочевина (Va). К охлажденному до 0°С раствору 20,12 г (0,1 молк) 4-дифторметоксифенилизотиоцианата (IVa) в 100 мл абсолютного этанола прибавляют по каплям в течение 1 ч раствор 11 г (0,11 моль) 1,2,2-триметилпропиламинз в 50 мл абсолютною этанола, Реакционную смесь перемешивают 1 ч при 0°С и 1 ч при 20°С. Растворитель упаривают в вакууме. Выход тиомочевины (Va) 30,24 г (количественный). Тпп 119-120°С. Найдено.%: С 55,05, Н 6.48, N 8,96. C14H20F2N2OS. Вычислено,%: С 55,61, Н 6,86. N 9.26. Ы-1,2,2-Триметилг*ропил-Ы'-4-дифторметилтиофенилтиомочевину (V6) получают по той же методике из 21,73 г (0,1 моль) 4-дифторметилтиофенилизотиоцианата, Выход 31,84 г (количественный). ТПл 149150°С. Найдено,%: С 53,00, Н 6.50, N 8,87. C14H20F2N2S2. Вычислено,%: С52,80, Н 6,33, N8,80. П р и м е р З . М-1,2,2-Триметилпропил 5 10 15 20 25 ЯМР1!-) спекгр,