2,6-диметил-3,5-біс(алкоксикарбоніл)-4-[поліфторалкокси(метокси)феніл]-1,4-дигідропіридини, які виявляють кардіотонічну та гіпертензивну дію

Изобретение относится к органической химии, конкретно, к синтезу фторированных производных 4-арил1,4-дигидропиридина, проявляющих свойства антагонистов кальция, общей формулы (I): В настоящее время известно, что большинство соединений 1,4-дигидропиридино-вого ряда обладают свойствами антагонистов кальция и применяются в клинике как гипотензивные, антиаритмические и противоишемические средства - нифедипин (II), нитрендипин, форидон и др. [1] В то же время среди соединений аналогичной структуры обнаружены вещества, проявляющие свойства антагонистов кальция CYP 28392, YC 170, Bay К 8644 (III), которым присуща также кардиотоническая активность. Наиболее эффективный из них - Bay К 8644 (III), содержащий фторированный радикал - трифторметильную группу, является ближайшим аналогом заявляемых соединений как по структуре, так и по типу действия [2]. Следует отметить, что круг препаратов, обладающих подобной фармакологической активностью, ограничен, а известные имеют существенный недостаток - высокую токсичность, как, например, Bay К8644(III)-см, табл. 2. кроме того, антагонисты кальция вызывают сужение сосудов, что неблагоприятно сказывается при лечении сердечной недостаточности. Задачей изобретения являются новые производные 1,4-дигидропиридина, проявляющие кардиотоническую активность при умеренном гипертензивном действии, а также обладающие низкой токсичностью по отношению к теплокровным животным и человеку. Поставленная задача решается новыми фторированными производными 4-арил-1,4-дигидропиридима2,6-диметил-3,5-бис(алкоксикарбонил)-4-{полифторалкокси(мето-ксм)фенил]-1,4-дигидропиридинамисоединениями (1а-г). Заявляемые соединения получаются простыми одностадийным способом - конденсацией соответствующих фторированных производных бензальдегида с ацетоуксусным и Д-аминокротоновым эфирами в спиртовой среде по схеме: Ниже приводятся конкретные примеры синтеза заявляемых соединений. Для сравнения и установления влияния замены атомов водорода на фтор а алкоксильных радикалах на биологические свойства описанных в заявке веществ синтезирован также на основе 3,4-диметоксибензальдегида (вератрового альдегида) не содержащий фтора аналог~2,6-ди^етия-3,5-5ис(метоксикарбонил)-4-{3,4-диметоксифенил)-1,4-диги дропиридин( Πример 1. 2,6-Диметил-3,5-бис (этоксикарбонил)-4-[3-метокси-3-(2-гидроперфтор пропокси)фенил}-1,4дигидропиридин (ІаХК-2). В двугорлую колпу емкостью 100 мл, снабженную мешалкой и обратным холодильником, помещают 18,12 г (0,06 г-моль) 3-метокси-4-(2-гвдроперфторпропокси)бензальдегида, 7,8 г (0,06 г-моль) этилацетоуксусного эфира, 7,74 г (0,06 г-моль) этил- β-аминокротонового эфира и 60 мл этанола. Кипятят с перемешиванием 4 часа. Реакционную смесь охлаждают, выпавшие кристаллы отфильтровывают, сушат и кристаллизуют. Выход 28 г(89%), т.пл. 151-153°С(бензолгексан, 1:1). ИК спектр: 1720 см"1 (СО), 3330 см"1 (ΝΗ). ЯМР F спектр, δ , (м.д.}: мультиплет -74,69 (CF3); дублет квартетов -76.51; -79,95 (CF2); мультиплет 212,46 (CFH), JFH 50 Гц. Найдено, %: С 52,6'5; Η 4,90; F 21,90, N 2,85; C23H25FeNO6. Вычислено, %: С 52,57; Η 4,76; F 21,71. N 2,67. Πример 2. 2,6-Диметил-3,5-бис(этоксикарбонил)-4-(3-метокси-4-дифторметокси-фенил)-1,4дигидропиридин (Іб)(К-3). В двугорлую колбу емкостью 100 мл, снабженную мешалкой и обратным холодильником, помещают 12,12 г (0,06 г-моль) З-метокси-4-дифторметоксибензальдегида, 7,8 г (0,06 г-моль) этилацетоуксусного эфира, 7,74 г (0,06 г-моль) этил·b-аминокротонового эфира и 60 мл этанола. Кипятят с перемешиванием 4 часа. Охлаждают, выпавший продукт отфильтровывают, сушат и кристаллизуют. Выход 22 г (86%), т.пл. 143-145°С (бензол-гексан, 1:1). ИК спектр: 1720 см"1 (СО). 3370 см-1 (ΝΗ). RMP19F спектр: дублет -81.11 м.д., JFH 73,2 Гц. Найдено, %: С 59,26; Η 6,13; F 9,42; N 3,40, C21H25F2NO6. Вычислено. %: С 59,29; Η 5,88; F 8,94; Ν 3,29. Пример 3. 2,6-Диметил-3,5-бис(метоксикарбонил)-4-[3-{2-гидроперфторпропокси) ~4-метоксифенил]-1,4дигидропиридин (Iв) (К-6), В двугорлую колбу емкостью 100 мл, снабженную мешалкой и обратным холодильником, помещают 18,12 г (0,06 г-моль) 3-(2-гидроперфторпропокси)-4-метоксибен, зальдегида, 6,96 г (0,06 r-моль) метилацетоуксусного эфира, 6,9 г (0,06 r-моль) метил-/3-аминокротонового эфира и 60 мл этанола. Кипятят с перемешиванием 4 часа. Реакционную смесь охлаждают, выпавший продукт отфильтровывают, сушат и кристаллизуют. Выход 23 г (77%), т.пл. 143-145°С (бензолгексан, 1:1). HK-спектр:1700cм-4(CO),3340cM-1(NH). ЯMP19F спектр, d, (м.д.): мультиплет -74,69 (CF3), дублет квартетов -76,87, -79.67 (CF2), мультиплег212,51 (CFH), JFH 50 Гц. Найдено, %: С 50,57; Η 4,26; F 22,91; N 2.66; C21H21F6NO6. Вычислено, %: С 50,70, Η 4,23; F 22,92; N 2,82. Πример 4. 2,6-Диметил-3,5-6ис(метоксикарбонил)-4-(3-дифторметокси)-метоксифенил)-1,4дигидропиридин (Іг)(К-7). В двугорлую колбу емкостью 100 мл, снабженную мешалкой и обратным холодильником, помещают 12,12 г (0,06 г-моль) З-дифторметокси-4-метоксибензальдегида, 6,96 г (0,06 r-моль) метилацетоуксусного эфира, 6,9 г (0,06 г-моль) метил-b-аминокротонового эфира и 60 мл этанола. Кипятят с перемешиванием 4 часа. Реакционную смесь охлаждают, выпавший продукт отфильтровывают, сушат и кристаллизуют. Выход 20,5 г (86%), т.пл. 163-165°С (бензол-гексан, 1:1). ИК спектр: 1720 см-1 (СО), 3360, см-1 (ΝΗ). ЯМР19 F спектр: дублет-80,89 м.д. JFH 73 Гц. Найдено. %: С 57.17; Η 5.38; F 9,38; N 3,38. C19H21F2NO6 Вычислено. %: С 57.43; Η 5.29; F 9,57; N 3,53. Πример 5. 2,6-Диметил-3,5-бис(метоксикарбонил)-4-(3.4-диміетоксифенил)1,4-ди -гидропиридин (IV) (К-8). В двугорлую колбу емкостью 100 мл, снабженную мешалкой и обратным холодильником, помещают 9,96 г (0,06 г-моль) 3,4-диметоксибензальдегида (вератрового альдегида), 6,96 г (0,06 г-моль) метилацетоуксусного эфира, 6,9 г (0,06 r-моль) метил- /8-ами-нокротонового эфира и 60 мл этанола. Кипятят с перемешиванием 4 часа. Реакционную смесь охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, сушат и кристаллизуют. Выход 19,28 г (89%), т.пл. 152-154°С(бензол-гексан, 1:1). ИК-спектр: 1710 см-1(СО), 3370 см-1 (ΝΗ). Найдено,%: С 62,98; Η 6,63; N 3,45. C19H23NO6. Вычислено, %: С 63,16; Η 6,37; N 3.88. Пример 6. Экспериментальное исследование влияния заявляемых соединений на сердечно-сосудистую систему проводили на наркотизированных тиопенталом натрия (0,2 мг/кг) крысах линии Wistar обоего пола, массой 150-250 г. Производилась синхронная регистрация пульсового артериального давления при его прямом, злектроманомет-рическом измерении в сонной артерии, электрокардиограммы во II стандартном отведении и дифференцированной тетраполярной реограммы на Polygraph system 6000 со скоростью 1 мм/с и 50 мм/с. Для оценки системной гемодинамики на насосной функции сердца использовались следующие показатели: 1. Систолическое артериальное давление. 2. Диастолическое артериальное давление. 3. Среднее артериальное давление. 4. Общее периферическое сопротивление (ОПС) по формуле: ОПС=АDср/МОК х 1333, где АDср - среднее артериальное давление; МОК (минутный объем крови) =УОК х ЧСС, где УОК - ударный объем крови, ЧСС - частота сердечных сокращений, 5. Ударный объем крови (методом тетра-полярной реографии) по формуле Кубичека: где К - поправочный коэффициент (0,8). r- электропроводность крови, I - расстояние между грудными электродами, Ζ - базовый импеданс, Аg - амплитуда дифференцированной реограммы, Тизг - время изгнания. Влияние заявляемых соединений на сократимость миокарда оценивали в экспериментах на изолированной миокарде. Папиллярную мышцу сердца крысы помещали в проточную камеру и перфузировали оксигенированным раствором (95% О2 и 5% СО2) раствором Ти роде при температуре 29°С. Электрическую стимуляцию осуществляли с помощью платиновых электродов, расположенных параллельно мышце. Использовали прямоугольные импульсы от электростимулятора КЗ МО длительностью 5 мс, напряжением, превышающим пороговое на 10-25% с частотой 1 Гц. Для оценки сократительной способности миокарда принимали сокращения близким к изометрическим и использовали показатели развиваемого напряжения Τ (мг) и скорость развития и спада напряжения (dT/dt). Перфузию мышц раствором Тироде осуществляли с содержанием исследуемых соединений в концентрациях 10-8-10-3 Μ в 1 л. Внутривенное введение исследуемых соединений (в яремную вену) производили в дозе 0,01,0,1,0,5 мг/кг). Полученные результаты обрабатывались вариационно-статистическим методом с использованием критерия Стьюдента. Сравнение проводили с аналогами по структуре и действию - антагонистом кальция - нифедипином (II) и агонистом кальция Bay К 8644 (III). Для оценки фармакологической активности и анализа механизма действия исследуемых соединений производили сравнение направленности и количественных изменений показателей сократительной способности миокарда и системной гемодинамики (табл.1). Представленные в табл. 1 данные показывают, что соединения К-2, К-3, К-6, К-7 обладают выраженными кардиотоническими и гипертензивными свойствами. Наибольшую активность из них проявляют соединения К2 и К-6. В концентрации Ю"6 моль/л они усиливают сократимость миокарда на 20-22%, одновременно повышая артериальное давление на 15-16%. Несколько уступают по активности соединения К-3 и К-7 (увеличение сократимости миокарда на 15-17%). Фзрмакодинамические свойства (увеличение сократимости, повышение артериального давления, общего периферического сопротивления, насосной функции сердца) и уровень активности сопоставимы с ближайшим структурным аналогом Bay К 8644 (III) (см. табл. 1), известным активатором входа ионов кальция. Учитывая вышеизложенное можно предположить, что заявляемые соединения и Bay К 8644 обладают однотипным механизмом действия. Вместе с тем, заявляемые соединения обладают значительно меньшей токсичностью, по сравнению с эталонным. Так, для Bay К 8644 ЛД50 составляет 50 мг/кг, а для соединений К-2, К-3, К-6, К-7-свыше 500 мг/кг (см. табл. 2). Это может иметь существенное значение при рассмотрении этой группы химических веществ в качестве потенциальных кардиотоников. Характерно, что соединение К-8, у которого в бензольном кольце находятся в положениях 3 и 4 две метоксильные группы и в отличие от заявляемых соединений (Іа-г) не содержатся атомы фтора в алкоксильных радикалах, проявляет противоположные фармакологические свойства и вызывает снижение артериального давления, а также обладает слабым кардиодепрессивным действием. Такой же фармакодинамический профиль имеет известный антагонист кальция нифедипин (II). Из сказанного следует, что специфичность фармакологической активности заявляемых фторированных производных 4-арил-1,4-дигидропиридина (la) - К-2; (16) -К-3; (1в) - К-6; (1г) - К-7 - их положительное инотропное действие - обусловлены наличием атомов фтора в алкоксильных радикалах бензольного кольца, что является неожиданным и заранее не предсказуемым эффектом. Πример 7. Определение токсичности заявляемых соединений проводили на белых беспородных мышах массой тела 20-25 г. Исследуемые соединения и эталонные препараты вводили внутрижелудочно в дозах от 30 до 500 мг/кг массы тела. Наблюдения проводили в течение 24 часов после введения. Результаты опытов подвергались статистической обработке по методике Личфилда-Уилкоксона в модификации Рота и приведены в таблице 2. Таким образом, заявляемые соединения обладают значительно меньшей точностью по сравнению с эталонными препаратами.