([1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолін-2-ілсульфаніл)карбонові кислоти, що проявляють антирадикальну, антиоксидантну, гепатопротекторну та протигрибкову активність

УКРАЇНА (19) UA (11) 40918 (13) U (51) МПК (2009) C07D 235/00 МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ОПИС видається під відповідальність власника патенту ДО ПАТЕНТУ НА КОРИСНУ МОДЕЛЬ (54) ([1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-c]ХІНАЗОЛІН-2-ІЛСУЛЬФАНІЛ)КАРБОНОВІ КИСЛОТИ, ЩО ПРОЯВЛЯЮТЬ АНТИРАДИКАЛЬНУ, АНТИОКСИДАНТНУ, ГЕПАТОПРОТЕКТОРНУ ТА ПРОТИГРИБКОВУ АКТИВНІСТЬ 1 Похідні ([1,2,4]тріазоло[1,5-с]хіназолін-2-тіонів, що проявляють помірні протимікробні властивості, було обрано як найближчій аналог (S.S. Ibrahim, A.M. Abdel-Halim, Y. Gabr, S. El-Edfawy, R.M. AbdelRahman Synthesis and Biological Evaluation of Some New Fused Quinazoline Derivatives //J. Chem. Res. (M) 5 (1997) 1041-1063; R. El-Sayed, A.A.F. Wasfy, A.A. Aly, J. Synthesis of Novel Heterocycles with Antimicrobial and Surface Activity //Oil Soap Cosmetics 53 (2004) 247-251; R. El-Sayed, A.A.F. Wasfy Synthesis of Heterocycles Having Double R S COOH (CH2)n N N N n=0,1,2,3,4; R=H, Alk, Ar N NH N S Спільною суттєвою ознакою найближчого аналога та винаходу є [1,2,4]тріазоло[1,5с]хіназоліновий скелет та наявність тіозамісників у другому положенні за відсутності замісників у п'ятому положенні, що може вплинути на прояв біологічної дії. В основу корисної моделі поставлена задача створення нових біологічно активних сполук, які будуть проявляти дію як структурного аналога тіотриазоліну, так і прототипу - [1,2,4]тріазоло[1,5с]хіназолін-2-тіонів, а саме антиоксидантну, антирадикальну, гепатопротекторну та протигрибкову активності. Поставлена задача вирішується тим, що пропонується створення нових біологічно активних сполук серед похідних ([1,2,4]тріазоло[1,5 (13) 40918 N (11) Characters: As Antimicrobial and Surface Active Agents //J. Chin. Chem. Soc. 52 (2005) 129-135; Alexandr V. Karpenko, Sergey I. Kovalenko An Efficient and Convenient Synthesis of 2-Thio[l,2,4]triazolo[l,5-c]quinazoline and its Derivatives //Monatshefte fur Chemie - Chemical Monthly. - Vol. 137. - 2006. - P.1543-1549), формула: N R U , що проявляють антиоксидантну, антирадикальну, гепатопротекторну та протигрибкову активність. UA Корисна модель відноситься до біологічно активних сполук і може бути використана у фармації та медицині з метою створення лікарських засобів, що будуть проявляти антирадикальну, антиоксидантну, гепатопротекторну та протигрибкову активності. Лікарський препарат тіотриазолін, що застосовується у медичній практиці як препарат, що проявляє антиоксидантну, гепатопротекторну, протиішемічну та мембраностабілізуючу активність, було обрано за структурний аналог (Тиотриазолин: фармакологические аспекты и клиническое применение. Мазур И.А., Волошин Н.А., Чекман И.С. и др. - Запорожье-Львов: "НАУТІЛУС", 2005. 156с.), формула: O N N S * N N R O (57) ([1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолін-2ілсульфаніл)карбонові кислоти (19) (21) u200814448 (22) 15.12.2008 (24) 27.04.2009 (46) 27.04.2009, Бюл.№ 8, 2009 р. (72) АНТИПЕНКО ЛЮДМИЛА МИКОЛАЇВНА, UA, КОВАЛЕНКО СЕРГІЙ ІВАНОВИЧ, UA, КАРПЕНКО ОЛЕКСАНДР ВОЛОДИМИРОВИЧ, UA, БЄЛЕНІЧЕВ ІГОР ФЕДОРОВИЧ, UA, МОРГУНЦОВА СВІТЛАНА АНДРІЇВНА, UA (73) ЗАПОРІЗЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ, UA 2 3 40918 с]хіназолін-2-ілсульфаніл)карбонових кислот, що проявляють антиоксидантну, антирадикальну, гепатопротекторну та протигрибкову активності. Одержують вищезазначені сполуки алкілуванням калієвої солі 2-тіо-[1,2,4]тріазоло[1,5с]хіназоліну галогенкарбоновими кислотами у основому водно-спиртовому середовищі з наступною нейтралізацією розведеною НСl: Гц, Н-8), 7,98 (д, 1Н, J=7,7 Гц, Н-7), 8,40 (д, 1H, J=7,7 Гц, Н-10), 9,30 (с, 1H, Н-5), 11,43 (уш. с, 1H, СООН); 13С ПМР: δ=170,09 (СООН), 165,17 (С-2), 151,20 (С-10b), 142,79 (С-5), 138,49 (С-6а), 132,90 (С-8), 129,47 (С-7), 128,83 (С-9), 123,67 (С-10), 117,04 (С-10а), 34,02 (СН2); МС (АРСІ): m/z=261 [М+Н]+, 263; МС (ЕУ): m/z (І, %) = 261 (8), 260 (12) [М]+, 218 (15), 217 (35), 216 (100), 215 (77), 189 (7), 184 (10), 183 (4), 171 (17), 130 (5), 129 (17), 102 (10), 75 (5); Емпірична формула: C11H8N4O2S, вирахувано: С, 50.76; Н, 3.1; N, 21.53; S, 12.32; знайдено: С, 50.80; Н, 3.12; N, 22.00; S, 12.55. Проведений первинний фармакологічний скринінг методами in vitro у концентрації 10-6 ммоль/л для оцінки антиоксидантної активності, проведений на п'яти моделях ініціювання вільнорадикального окислювання (ВРО): ферментативне та неферментативне ініціювання, окисна модифікація білка, інгібування супероксид- та пероксинітрит- радикалів (Методи оцінки антиоксидантних властивостей фізіологічно активних речовин при ініціюванні вільно-радикальних процесів у дослідах in vitro (Губський Ю.І., Дунаев В.В., Бєленічев І.Ф. та ін. //Метод, реком. - Київ: ДФЦ МОЗ України, 2002. – 26с.), продемонстрував наявність вказаної активності у синтезованих сполук. Наприклад, синтезовані сполуки 1 (n=0, R=H), 2 (n=l, R=H), 3З (n=0, R=CH3) проявили наступну активність (Таблиця 1): R SK N N S R Hal N (CH2)n COOH (CH2)n N N COOH N KOH/H2O N N 4 n=0,1,2,3,4; R=H, Alk, Ar Приклад. 11 ммоль галогенкарбоної кислоти у 12 мл 5 % водного розчину КОН додають до розчину калієвої солі 2-тіо-[1,2,4]тріазоло[1,5с]хіназоліну (10 ммоль) у 15 мл води. Суміш залишають при кімнатній температури на 12 годин. Розчин нейтралізують до рН 3-4 додаючи 10 % водний розчин НСl. Осад відфільтровують, висушують, кристалізують з водно-ізопропанольної суміші (1:2). ([1,2,4]-Тріазоло[1,5-с]хіназолін-2ілсульфаніл)оцтова кислота (1). Вихід 75.0%, Т. пл. 226-228°С; ІЧ (см-1): 2922, 1622, 1481, 1368, 1353, 1296, 1255, 1173, 1105, 1019, 968, 927, 908, 774, 715, 641; 1Н ЯМР (400 МГц): δ=4,05 (с, 2Н, SCH2), 7,73 (т 1H, J=7,6 Гц, Н-9), 7,84 (т, 1H, J=7,6 Таблиця 1 № з/п НАДФН+ 74.24 83.32 88.59 64.19 79.12 73.27 94.93 ОМБ Fe2+ 26.44 46.25 23.50 5.88 36.88 36.88 23.13 1 2 3 тіотриазолін метіонін ацетілцистеїн контроль холостий АФГ (270 нм) 20.26 23.42 20.26 26.58 36.84 27.89 62.5 Результати дослідження гепатопротекторної активності in vivo показали, що в групі тварин з токсичним ураженням печінки (ТУП) 50 % масляним розчином тетрахлорметану виживаємість складала 50 % на 3 добу експерименту (Тиотриа КФГ (363 нм) -23.21 -10.71 -18.45 27.38 46.43 32.14 -23.21 -10.71 Адреналін NO 87.83 93.60 9 АЛА 23.81 56.08 68.78 87.83 93.6 32.48 13.73 18.69 14.64 39.22 36.6 37.24 золин: фармакологические аспекты и клиническое применение. Мазур И.А., Волошин Н.А., Чекман И.С. и др. - Запорожье-Львов: "НАУТІЛУС", 2005. 156с.). Так, при введенні сполуки 1 виживаємість щурів з патологією складала 100 % (Таблиця 2). Таблиця 2 Групи тварин Тварини з ТУП (контроль) Тварини з ТУП + тіотриазолін Тварини з ТУП + 1 Всього тварин 6 6 6 Результати тестів також показали значний позитивний вплив кислоти 1 на біохімічні показники гепатоцитів (Таблиця 3). Виживаємість тварин на 3 добу експерименту Кількість від загального %, від загального числа числа 3 50,0 5 83,33 6 100,0 5 40918 6 Таблиця 3 Гепатопротекторна активність синтезованих сполук Гpyпa тварин Показники Каталаза в ПК (мккат/л год) Каталаза в ГП (мккат/мг білка хв) NО в ПК (мкМ/л) NО в ГП (мкМ/г білка) АсАТ (мМ/л год) АлАТ (мМ/л год) Тимолова проба Інтактна Тварини з ТУП (контроль) Тварини з ТУП+ 1 Тварини з ТУП + тіотриазолін 5,22±0,07 2,03±0,11 2,93±0,07* 3,00±0,01* 7,21±0,09 1,47±0,06 2,88±0,01* 3,66±0,01 0,12±0,01 0,14±0,01 3,77±0,66 0,22±0,05 0,47±0,02 0,47+0,01 0,53±0,01 14,6±1,77 0,97±0,08 7,90±0,97 0,14±0,01* 0,13±0,01* 8,3±0,70* 0,32±0,06* 3,50±0,60 0,30±0,02* 0,32±0,01* 5,09±0,71* 0,40±0,07* 3,67±0,67 Примітка: * - р