Натрієва сіль b-(6-етокси-2-метилхінолін-4-ілтіо)-a-оксипропіонової кислоти, що має антиоксидантну та гепатопротекторну активність

Натрієва сіль β-(6-етокси-2-метилхінолін-4ілтіо)-α-оксипропіонової кислоти формули: 2 3 71883 4 Ознаки, відмінні від прототипу: заміна Вихід S-(6-етокси-2-метилхінолін-4-іл)-Lаміногрупи залишку 3-меркапто-2-амінопропанової цистеїну - 2,95г (95%); кислоти на оксигрупу. готують розчин S-(6-етокси-2-метилхінолін-4Це призводить до значного підвищення антиіл)-L-цистеїну, для чого беруть 3,05г (0,01 мол) цієї оксидантної та гепатопротекторної активності. сполуки і розчиняють в 20мл 10% -ної соляної киНа Фіг. 1 зображено структурн у формулу ацеслоти при температурі 0-5oС; тилцистеїну, що проявляє антиоксидантну акготують однонормальний водний розчин тивність. нітриту натрію для чого додають 0,69г (0,01мол) На Фіг. 2 зображено структурн у формулу нітриту натрію в 5мл води; натрієвої солі S-(6-етокси-2-метилхінолін-4-іл) -Lодержують реакційну суміш, після закінчення цистеїну, що має виражену антиоксидантну та виділення азоту в реакційну суміш додають 10%протиішемічну дію. ний розчин натрію гідрокарбонату до рН 6,5-7,0, На Фіг. 3 зображено структурн у формулу збирають осад, промивають його водою, сушать, натрієвої солі кристалізують з етанолу; Вихід b - (6 - етокси - 2 - метилхінолін 4 - ілтіо) , що b - (6 - етокси - 2 - метилхінолін 4 - ілтіо) - a - оксипропіо нової кислоти - 2,81г - a - оксипропіо нової кислоти має виражену антиоксидантну та гепатопротекторну активність. (85%). готують розчин Процес одержання сполуки складається з: b - (6 - етокси - 2 - метилхінолін 4 - ілтіо) , роз- приготування розчину 6-етокси-4-хлор-2- a - оксипропіо нової кислоти метилхіноліну в е танолі; чиняючи 3,03г (0,01 мол) у 50мл суміші метанол- приготування розчину L-цистеїну в суміші вода (10:1) при 40-45°С; етанол-вода (5:1); готують розчин гідроксиду натрію (NaOH), для - приготування водного розчину калію цього розчиняють 0,45г NaOH (0,01 мол) у 5мл гідроксиду; води; - одержання реакційної суміші і подальше її одержують реакційну суміш, яку нагрівають на нагрівання на киплячому водяному нагрівнику; киплячому водяному нагрівнику протягом 10-15 - охолодження реакційної суміші і збирання хвилин; осаду, промивання його водою, сушку; реакційну суміш виливають у чашку для упаприготування розчину S-(6-етокси-2рювання і наполовину розчинник випарюють на метилхінолін-4-іл)-L-цистеїну в 10-12%-ній соляній водяній бані при температурі 50°С –60oС і після кислоті при температурі 0-5°С; цього виливають у суміш ацетону та диетилового - приготування однонормального водного розефіру (3:1); чину нітриту натрію; отриманий осад натрієва сіль - одержання реакційної суміші і подальше збиb - (6 - етокси - 2 - метилхінолін 4 - ілтіо) рання осаду, промивання його водою, сушку, кристалізацію з етанолу; - a - оксипропіо нової кислоти приготування розчину відфільтровують, промивають ефіром, сушать при b - (6 - етокси - 2 - метилхінолін 4 - ілтіо) кімнатній температурі та кристалізують з метаноу лу. - a - оксипропіо нової кислоти Вихід натрієвої солі суміші метанол-вода (10:1) при 40-45°С, додаючи b - (6 - етокси - 2 - метилхінолін 4 - ілтіо) водний розчин NaOH з 5-6%-ним надлишком; - 2,74 г - нагрівання реакційної суміші на киплячому - a - оксипропіо нової кислоти водяному нагрівнику; (77%). - охолодження суміші з подальшим упарюванЗнайдено: С 57,3; H 51,1; N 4,5;0 15,3; S 10,1. ням розчинника і додавання у суміш ацетону та Вирахувано: С 57,4; H 51,0; N 4,4;0 15,3; S диетилового ефіру (3:1) до появи осаду; 10,2. - збирання осаду, промивання його діетиловим Індивідуальність сполуки контролювалась і ефіром, підтверджена методом тонкошарової хроматокристалізації з метанолу. Приклад одержання графії на пластинках "Silufol" у системі розчинсполуки: ників: бутанол-оцтова кислота-вода (2:1:5 ). Знаготують розчин 6-етокси-4-хлор-2чення Rf-100 :60. метилхіноліну, додаючи 2,20г (0,01 мол) в 40 мл Хімічну структур у натрієвої солі етанолу; b - (6 - етокси - 2 - метилхінолін 4 - ілтіо) дове- готують розчин L-цистеїну, додаючи 1,21г = a - оксипропіо нової кислоти (0,01 мол) в суміш етанол-вода (5:1); дено за допомогою інфрачервоної (14 ) та спекготують водний розчин калію гідроксиду ( розтроскопії парамагнітного резонансу (ПМР). чиняють 0,56г (0,01 мол) в 10 мл води); У ІЧспектрі натрієвої солі реакційну суміш нагрівають на киплячому воb - (6 - етокси - 2 - метилхінолін 4 - ілтіо) дяному нагрівнику протягом 90-100 хвилин; розчин охолоджують, для чого його виливають - a - оксипропіо нової кислоти у чашк у для упарювання, після чого розчинник з'являється дві інтенсивні смуги поглинання в обo випаровують при 40-50 С, осад збирають, промиласті 1640 см -1 і 1380 см -1, які відповідають антивають на фільтрі водою, сушать. симетричним і симетричним коливанням карбоксильної групи (СОО ). 5 71883 6 В ІЧ- спектрі також фіксуються смуги, які b - (6 - етокси - 2 - метилхінолін 4 - ілтіо) склавідносяться до валентних коливань метильних і - a - оксипропіо нової кислоти метиленових груп при довжини хвилі 2970, 2990, дає 1013±53,7 мг/кг. 1270 см -1. Вивчення антиоксидантної та гепатопротекВ ІЧ-спектрі натрієвої солі крім смуг поглинанторної активності сполуки в дослідах in vitro було ня характерних для хінолінового ядра, фіксується проведено на моделі експериментального виражена смуга при довжини хвилі 2800 та 3400 нітрозуючого стресу. см', що підтверджує наявність оксигрупи. Індукцію монооксиду азоту (N0) здійснювали В ПМР -спектрі досліджуваної сполуки є сигопромінюванням водних розчинів нітропрусиду нали при 7,2-8,3 м.ч., що відповідає значенням натрію (10 мМ) і аскорбінової кислоти (40 мМ) хімічних зсувів, характерних для протонів аромасвітлом від джерела потужністю 300 Вт із довжитичного кільця хінолінового ядра. Сигнал при 2,5 ною хвилі 425 нм. Опромінення проводили протям.ч. відповідає значенням хімічних зсувів, харакгом 30 хв. при 20°С у 10 мм кварцовій кюветі; терних для протонів метильного (СН3 ) радикалу у досліджувану речовину натрієву сіль 2-му положенні хінолінового циклу. А сигнал при b - (6 - етокси - 2 - метилхінолін 4 - ілтіо) 3,9 м.ч. характерний для протонів тіогрупи (S-СН3). додаВ ПМР -спектрі з'являється синглет в області - a - оксипропіо нової кислоти 4,1-4,4 м.ч., що характерно для значення хімічних вали перед опромінюванням цієї суміші. Вплив зсувів протонів етоксигрупи (ОС2Н5) в 6-му полозапропонованої сполуки на утворення N0 женні хінолінового циклу. радикала тестували за ступенем гальмування Мультіплет в області 4,8 м.ч. відповідає окислення аскорбінової кислоти, вимірюючи опхімічним зсувам протонів оксигрупи. тичну густин у при 265 нм. Антиоксидантну акНатрієва сіль тивність (АОА ) виражали у відсотках інгібування b - (6 - етокси - 2 - метилхінолін 4 - ілтіо) окислення аскорбату. є Рівень зниження малонового діальдегіду - a - оксипропіо нової кислоти (МДА) при введені запропонованої сполуки значно білою кристалічною речовиною з температурою перевищує рівень зниження МДА (на 28%), який плавлення (розкладанням) 189°С, розчинна в воді, викликає препарат порівняння - ацетилцистеїн спиртах, погано розчинна в диметиформаміді, (АЦЦ). Рі вень зростання активності глудіоксані, нерозчинна в ацетоні, ефірі. татіонредуктази (ГР) при дії даної сполуки на 88% Летальна доза (ЛД 50) визначалась на білих перевершував дію АЦЦ. безпородних мишах вагою 18-25 г за методом Кербера при внутришньочеревинному введені досліджуваної сполуки. ЛД50 - для натрієвої солі Таблиця Показники антиоксидантної системи печінки щурів з експериментальним нітрозуючим стресом № п/п 1. 2. 3. 4. Сполуки Інтакт Контроль Натрієва сіль β-(6-етокси-2 метилхінолін-4-ілтіо)-α-оксипропіонової кислоти Ацетилцистеїн МДА, мкмол/г тканини 0,42±0,01 1,84±0,02 % змін ГР, мкмол/г тканини 16,8±0,7 4,2±0,5 % змін 0,53±0,01*O 92,25 18,0±0,6*O 109,52 0,92±0,02* 64,78 6,8±0,2 20,63 Примітка: *-Р