Похідні орто-галогенбензойної кислоти, які проявляють протизапальну, анальгетичну, жовчогінну, антиоксидантну та фунгістатичну активність

ПОХІДНІ орто-галогенбензойної кислоти за формулою CO-R Де R1 - Вг, R2 = SO2NHC3H7 -ІЗО, R3 = NO2, R4 = ОН або R1= R2= R = СІ, R4=NH які проявляють протизапальну, анальгетичну, жовчогінну, антиоксидантну та фунпстатичну активність Даний винахід відноситься до ХІМІКОфармацевтичної промисловості, зокрема, до синтезу нових ХІМІЧНИХ сполук загальної формули CO-R Де R1 = Br, R2= SO2NHC3HT-!30, R3= NO2, R4 = OH R1=RW=CI, або R4=NH О які проявляють протизапальну, анальгетичну, жовчогінну, антиоксидантну та фунпстатичну активність Пошук нових лікарських засобів з комплексною фармакологічною дією є актуальною проблемою сучасної медицини В якості препаратів порівняння за ХІМІЧНОЮ структурою та фармакологічною дією вибрані вольтарен, анальгін, оксафенамід, а токоферолу ацетат, грізеофульвін (Машковский М Д Лекарственные средства - М Медицина, 1997 - Т І - С 161, 484, 512, Т 2 - С 95,381) За прототип обрано - 3',4'-диметиланілід-2хлор-3-нітробензойноі кислоти (Патент № 48039, Україна, МКИ С 07 С 237/00, А 61 К 31/165 Заявл 26 09 88 Опубл 15 08 02, Бюл №8) Головним недоліком препаратів порівняння є виражена побічна дія вольтарену - ерозійновиразкові ураження, кровотеча у травневому тракті, анальгіну - пригнічення кровотворення при тривалому вживанні, оксафенаміду - прояв проносного ефекту, протипоказання при виражених дистрофічних процесах у печінці, грізеофульвіну диспептичні явища, головний біль, нудота, запаморочення, явища дезорієнтації, кропивниця Запропоновані сполуки перевищують за жовчогінною та антиоксидантною дією препарати порівняння оксафенамид та а -токоферолу ацетат та прототип Додатково заявлені сполуки прояв СО го (О 61313 ляють протизапальну, анальгетичну та фунпстатичну активність, причому мають низьку токсичність В основу винаходу поставлене завдання по створенню нових ХІМІЧНИХ сполук, що проявляють високу протизапальну, анальгетичну, жовчогінну, антиоксидантну та фунпстатичну активність Речовини, які заявляються, утворені взаємодією 2бром-5-нітро-З-сульфохлориду бензойної кислоти з ізопропиламіном та хлорангідриду 2,3,5трихлорбензойної кислоти з 4-амшоантипирином Поставлене завдання вирішується шляхом синтезу нових сполук похідних о-галогенбензойних кислот, загальної формули (І) Одержано варіанти сполук загальної формули (І) № 1 де: R1 = Br, R2 = SOZNHC3H7 нзо. R3 = НО2, R" = ОН ІЧ-спектр у КВг, с м 1 3218 2990 1722, 1692 1600 ( Г ~ ) , 1530 (J™ У 1350 600 1142 Rfi 0,52 (етанол-хлороформ-оцтова кислота 9 1 10), Rf2 0,28 (етанол-хлороформ-гексанетилацетат 2 1 3 1) Приклад 2 Кип'ятять 20-25 хвилин без розчинника суміш 2,25 г (0,01 моль) 2,3,5трихлорбензойної кислоти та 1,77 г (0,025 моль) тюнілхлориду Надлишок тюнілхлориду відганяють, а потім реакційну масу змішують з 2,03 (0,01 моль) аміноантипирину Осад відфільтровують, сушать, кристалізують Одержують сполуку № 2 (4-І\І-антипириламід 2,3,5трихлорбензойної кислоти) №2 де: Вихід 3,23 г (79 % ) , Т Т 0 П л 206-209°С М м 410,688 Бруто-формула C18H14CI3N2O2 Отримані сполуки - кристалічні порошки, погано розчинні у воді, добре розчинні у етанолі, діоксані, ДМСО, ДМФА Структура сполук № 1 та № 2 підтверджено за допомогою елементного аналізу та ІЧ-спектрального аналізу, а індивідуальність методом тонкошарової хроматографії Винахід ілюструється наступним прикладом Приклад 1 До розчину 1,18г (0,02 моль) ізопропиламшу у 10 мл води під час помішування та охолодження додають 3,45 г (0,01 моль) 2-бром-5нітро-3-сульфохлориду бензойної кислоти Розчин витримують 1 годину при кімнатній температурі Потім ПІДКИСЛЮЮТЬ НС1 (1 1) Осад відфільтровують, промивають водою, сушать, кристалізують Одержують сполуку № 1 (2-бром-5нітро-3-ізосульфамшобензойна кислота) Розраховано С, % 52,64, N, % 10,23, Н, % 3,44 Знайдено С, % 52,70, N, % 10,25, Н, % 3,46 ІЧ-спектр у КВг, с м 1 3120 (J N H ),1675 СЛ^о"). 159°( /7^7). 158°( Приклад 3 Визначення протизапальної активності проводилося на моделі карагенінового набряку у мишей В якості критеріїв оцінки вибрані середня терапевтична доза (DEso, мг/кг), середня летальна доза (DLso, мг/кг) та терапевтичний індекс ТІ Результати вивчення протизапальної активності та токсичності 2-бром-5-нітро-3ізосульфамінобензойної кислоти (№ 1), 4-І\І-антипириламід 2,3,5-трихлорбензойноі кислоти (№ 2), прототипу та вольтарену описані у таблиці № 1 Вихід 2,71 г (74 % ) , ТТ0Пл 172-174°С, М м 367,180 Бруто-формула СюНібВгІЧгОбЗ Розраховано С, % 32,71, N, % 7,63, S, % 8,73 Знайдено С, % 32,70, N.%7,71, S, % 8,70 Таблиця № 1 Протизапальна активність та токсичність сполук № 1, № 2, прототипу та вольтарену Сполука DE50, мг/кг DI_50, МГ/КГ Т І = DL 50 / DE 5 0 №1 №2 Прототип Вольтарен 7,9 26,8 4000 506,33 223,88 45,0 не проявляє 8,0 Як видно за даними таблиці № 1, сполуки № 1 та № 2 проявляють виражену протизапальну дію і за широтою терапевтичного ефекту вони перевищують вольтарен у 5,20-11,25 рази Прототип протизапальної активності не проявляє Приклад 4 Визначення анальгетичної дії сполук № 1 та № 2 проводилося на моделі "гарячої пластинки" на білих мишах масою 18-22 г (Гацура В В Методы передовых фармацевтических ис 6000 360 Відносний Т І ПО вольтарену 11,25 5,20 1 следований биологически активных веществ - М Медицина - 1 9 7 1 , 123 с ) Результати вивчення анальгетичної активності та токсичності 2-бром-5-нітро-3ізосульфамінобензойної кислоти (№ 1), 4-Nантипириламід 2,3,5-три-хлорбензойноі кислоти (№ 2), прототипу та анальгіну описані у таблиці № 2 61313 Таблиця № 2 Анальгетична активність та токсичність сполук № 1, № 2, прототипу та вольтарену Сполука DE50, мг/кг DI_50, МГ/КГ Т І = DL50/ DE50 №1 №2 Прототип Анальгін 12,7 21,4 не проявляє 55,0 4000 314,90 280,37 21,8 6000 1197 Як видно за даними таблиці № 2, сполуки № 1 та ,№ 2 за анальгетичною дією перевищують анальгін у 12,86-14,47 раза Прототип анальгетичну активність не проявляє Приклад 5 Вивчення жовчогінної дії сполук № 1, № 2 та прототипу здійснювали на білих щурах масою 140 -180 г за методом Скакун Н М , Олійник Відносний Т І ПО анальгіну 14,47 12,84 1 А Н (Фармакологія та токсикологія -1967 № 3 С 334-337) Результати вивчення жовчогінної активності 2-бром-5-нітро-3-ізосульфамшо-бензойноі кислоти (№ 1), 4-І\І-антипириламід 2,3,5трихлорбензойної кислоти (№ 2), прототипу та оксафенаміду приведені у таблиці № З Таблиця № З Жовчогінна активність та токсичність сполук № 1, № 2, прототипу та оксафенаміду Сполука DE50, мг/кг DI_50, МГ/КГ Т І = DL 50 / DE 5 0 №1 №2 Прототип Оксафенамід 10,4 15,1 95,0 154,35 >4000 384,60 397,35 126,5 25,9 >6000 Як видно за даними таблиці № 3, сполуки № 1 та № 2 за жовчогінною дією перевищують оксафенамід у 14,85-15,34 рази, а прототип у 3,04-3,14 раза Приклад 6 Антиоксидантний ефект досліджуємих сполук № 1, № 2, прототипу та а токоферолу ацетату оцінювали за рівнем концентрації кінцевого продукту перекісного окислення ліпідів-малонового діальдепду (МДА) у гомогенах 12020 4000 Відносний Т І ПО оксафенаміду 14,85 15,34 4,88 1 печінки Концентрацію МДА визначали за методом (Стальная И Д , Гаришвили Т Г // Современные методы в биохимии / Под ред В Н Ореховича М , 1977 - С 44-46) Дослідження проводили на щурах-самцях Результати антиоксидантної дм сполук 2-бром-5-нітро-3-ізосульфамшо-бензойноі кислоти (№1), 4-І\І-антипириламід 2,3,5трихлорбензойної кислоти (№ 2), прототипу та а токоферолу ацетату приведені у таблиці № 4 Таблиця № 4 Антиоксидантна активність сполук № 1, № 2, прототипу та а-токоферолу ацетат Сполука №1 №2 Прототип а -токоферолу ацетат Активність у дозі 50 мг/кг 92,0 74,16 63,14 52,2 Як видно за даними таблиці № 4, сполуки № 1 та № 2 мають виражену антиоксидантну активність і перевищують по дії рефренс-препарат ( а -токоферолу ацетат) на 21,96 % (сполука № 2) і на 39,8 % (сполука № 1), а прототип - на 11,02 % (сполука № 2) і на 28,86 % (сполука № 1) Приклад 7 Фунпстатичну активність сполук № 1 та N° 2 вивчено на рідкому живильному середовищі Сабуро методом серійних розведень по від Dl_5o (внутрішньо-шлунково), мг/кг >4000 >6000 12020 ношенню до штамів Candida albicans та Tnchophyton gipseum Результати вивчення протигрибкової дм сполук 2-бром-5-нітро-3ізосульфамінобензойної кислоти (№ 1), 4-Nантипириламід 2,3,5-три-хлор-бензойноі кислоти (№ 2), прототипу та гризеофульвіну описані у таблиці № 5 61313 Таблиця № 5 Фунпстатична активність сполук № 1, № 2, прототипу та грізеофульвіну Сполука №1 №2 Прототип Грізеофульвін Candida albicans, мкг/мл 31,2 31,2 не проявляє Як видно за даними таблиці № 5, сполуки № 1 та № 2 за фунпстатичною активністю перевищують гризеофульвін у 6,4-12,8 раза Прототип такої дії не проявляє Таким чином, заявлені 2-бром-5-нітро-3ізосульфамінобензойна кислота (№ 1) та 4-Nантипириламід 2,3,5-трихлорбензойноі кислоти (№ 2) проявляють комплексну біологічну дію при низь Комп'ютерна верстка Н Лисенко Tnchophyton gipseum, мкг/мл 31,2 31,2 не проявляє 400 кій токсичності і можуть бути застосовані у медичній практиці при лікуванні протизапальних процесів та грибкових інфекцій, хвороб жовчного міхура, внаслідок яких виділення та ВІДТІК ЖОВЧІ затримується, а також захворювань різної етіології, які супроводжуються больовими синдромами середньої сили Підписне Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119