Гетерометальні комплекси міді (іі) та кольбату (ііі) з діетаноламіном, що виявляють протипухлинну дію

Гетерометальні комплекси міді(ІІ) та кобальту(ІІІ) з діетаноламіном формули X/nSolv [Cu2Co2(Dea)4(H2Dea)2]X2-nSolv (X = СІ, І, SCN, СНзСОО (Ас), п=0, 2, Solv = Н2О, СНзОН, H2Dea - діетаноламш), що виявляють протипухлинну дію Винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема, до нових біологічно активних ХІМІЧНИХ сполук, які можуть бути застосовані в медицині при розробці лікарських препаратів протипухлинної дії БІОЛОГІЧНО активними сполуками ВІДПОВІДНО до винаходу є нові гетерометальні комплекси МІДІ(ІІ) та кобальту(ІІІ) з діетаноламіном Найбільш близькою за складом та призначенням комплексною сполукою є комплекс МІДІ Cu(En)2(HEa)Br2, En - етилендіамін, НЕа - моноетаноламш (Экспериментальная онкология 1991 -Т 13, № 6 -С 22-26) Недоліком прототипу є невисока протипухлинна активність, максимальне значення якої по відношенню до солідної меланоми В 16 становить 19% В основу винаходу поставлено задачу пошуку нових комплексних сполук з більш високою протипухлинною дією та розширення арсеналу засобів впливу на живий організм Поставлена задача вирішена шляхом синтезу гетероядерних комплексів МІДІ(ІІ) та кобальту(ІІІ) з діетаноламіном загальної формули [Cu2Co2(Dea)4(H2Dea)2]X2-nSolv (X=CI, I, SCN, СНзСОО (Ас), п=0, 2, Solv=H20, СНзОН, H2Dea діетаноламш) В основі кристалічної будови сполук лежить тетраядерний центросиметричний катіон [Cu2Co2(Dea)4(H2Dea)2] , який складається з двох атомів МІДІ(ІІ) та двох атомів кобальту(ІІІ), що розташовані у вершинах паралелограму та зв'язані містковими атомами кисню аміноспиртів (фіг) Координаційний поліедр кобальту(ІІІ) - дещо викривлений октаедр, утворений атомами кисню, та атом азоту двох депротонованих молекул діетаноламіну Координаційне оточення міді(ІІ) - квадратна піраміда В базисній площині піраміди розташовані З МІСТКОВІ атоми кисню депротонованих молекул діетаноламшу, що хелатно координовані до атомів кобальту(ІІІ), та атом азоту нейтральної молекули аміноспирту, хелатно координованої до міді(ІІ) П'яту апікальну позицію піраміди займає атом кисню [0(5)] цієї ж молекули аміноспирту Друга пдроксогрупа аміноспирту некоординована Разом з аніонами, молекулами води та/або метанолу вона приймає участь в утворені розгалуженої системи водневих зв'язків, ЩО пов'язують тетраядерні катіони між собою (див фіг) Саме такий склад сполуки виражає сукупність суттєвих ознак, необхідних і достатніх для досягнення необхідного технічного результату - підвищення протипухлинної дії та розширення арсеналу засобів впливу на живий організм Спосіб одержання комплексу полягає у взаємодії металічної МІДІ із ВІДПОВІДНОЮ СІЛЛЮ кобальту (О 42461 110 хвилин Вихід ЦІЛЬОВОГО продукту 1,48 г (56 %) Результати ХІМІЧНОГО аналізу наведені в табл 1 Дослідження протипухлинної дії проведено на мишах самцях лінії C57BL, масою 18-22 г розводки віварію Інституту експериментальної патологи, онкологи і радіобіології НАН України Як моделі пухлинного росту були використані солідна меланома (В 16) та карцинома Льюіс (3LL) Пухлинну тканину, одержану від миші донора, подрібнювали в гомогенізаторі і розводили стерильним середовищем 199 Кожній тварині вводили по 2,5-10 пухлинних клітин Лікування починали через 24 години після перещеплення Після закінчення курсу лікування тварин забивали і досліджували загальну КІЛЬКІСТЬ метастазів Протипухлинну дію (Т) розраховували за формулою та діетаноламіном у неводному розчиннику, наприклад, метанолі Одержання цільового продукту в лабораторних умовах проводять, як правило, в реакторі з мішалкою та нагрівачем В реактор вносять ВИХІДНІ речовини і реакційну суміш нагрівають при постійному перемішуванні до закінчення реакції Температуру процесу обирають з врахуванням температури кипіння розчинника Цільовий продукт вилучають з реакційної суміші відомими прийомами Приклад 1 Синтез [Cu2Co2(Dea)4(H2Dea)2]Cl2x х2Н2О До реактору вносять 0,32 г (0,005 моль) порошку МІДІ, 1,19 г (0,005 моль) хлориду кобальту гексапдрату, приливають 20 мл метилового спирту, 4 мл діетаноламшу та нагрівають при температурі 50-60°С та постійному перемішуванні протягом 120 хвилин Вихід ЦІЛЬОВОГО продукту 1,36 г (58 %) Результати ХІМІЧНОГО аналізу наведені в табл 1 Приклад 2 Синтез [Cu2Co2(Dea)4(H2Dea)2](CH3COO)2x х2СНзОН До реактору вносять 0,32 г (0,005 моль) порошку МІДІ, 1,25 г (0,005 моль) ацетату кобальту тетрапдрату, приливають 20 мл метилового спирту, 4 мл діетаноламшу та нагрівають при температурі 50-60°С та постійному перемішуванні протягом де Рк- середня КІЛЬКІСТЬ метастазів в контрольній групі тварин, Рд - середня КІЛЬКІСТЬ метастазів в ДОСЛІДНІЙ групі тварин Одержані результати в порівнянні з прототипом, наведені в таблиці 2, свідчать про більш високу протипухлинну дію нових сполук Таблиця 1 Результати аналізу, % знайдено/розраховано Формула сполуки Си Со А N [Cu2Co2(Dea)4(H2Dea)2]Cl2-2H2O 13,4 13,04 12,5 12,09 7,4 7,27 8,6 8,62 [Cu2Co2(Dea)4(H2Dea)2] l 2 11,1 11,31 10,6 10,48 22,8 22,59 8,1 7,48 [Cu2Co2(Dea)4(H2Dea)2](NCS)2 2CH3OH 12,7 12,89 11,6 11,95 11,0 11,78 11,4 11,36 [Cu2Co2(Dea)4(H2Dea)2](Ac)2-2CH3OH 12,3 12,11 11,4 11,23 11,4 11,36 Таблиця 2 Сполука Протипухлинна дія прототипу та нових сполук Протипухлинна дія, % Си(Еп)2(НЕа)Вг2 (прототип) [Cu2Co2(Dea)4(H2Dea)2]CL2 2H2O [Cu2Co2(Dea)4(H2Dea)2] l 2 [Cu2Co2(Dea)4(H2Dea)2](NCS)2 2CH3OH [Cu2Co2(Dea)4(H2Dea)2](Ac)2-2CH3OH ЛД50, МГ\КГ 80 45 65 45 55 В16 19 87 94 87 100 3LL 71 93 97 81 42461 ФІГ. ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Киів-133, бульв Лесі Українки, 26 (044)295-81-42, 295-61-97 Підписано до друку Обсяг обл -вид арк 2002 р Формат 60x84 1/8 Тираж 50 прим Зам УкрІНТЕІ, 03680, Киів-39 МСП, вул Горького, 180 (044) 268-25-22