Спосіб виготовлення лікарського препарату амісульприду у твердій формі

1. Спосіб виготовлення лікарського препарату амісульприду у твердій формі, що включає зважування інгредієнтів, приготування гранулювальної рідини, вологу грануляцію, сушіння та створення твердої форми препарату, який відрізняється тим, що вологу грануляцію здійснюють водним розчином гідроксипропілметилцелюлози, грану 3 47611 у твердій формі, що включає зважування інгредієнтів, приготування гранулювальної рідини, вологу грануляцію, сушіння та створення твердої форми препарату, згідно з корисною моделлю, вологу грануляцію здійснюють водним розчином гідроксипропілметилцелюлози, гранулюючи 20% натрію кроскармелози, лактозу моногідрат, мікрокристалічну целюлозу, 20 % кремнію діоксиду колоїдного безводного, амісульприд, сушать одержану вологу масу до залишкової вологості 1,3-2%, калібрують її, опудрюють калібрований гранулят протягом 5 хвилин 80% натрію кроскармелози, 80% кремнію діоксиду колоїдного безводного і магнію стеаратом. Опудрений гранулят можуть таблетувати, а також покривати полімерною плівкою. Опудрений гранулят можуть розфасовувати у капсули. У різних розробках забезпечення розчинення нерозчинного у воді амісульприду досягається використанням системи з трьох допоміжних речовин, що поліпшують розпадність таблеток: крохмалю або його похідних, мікрокристалічної целюлози, і грануляцією порошків за допомогою гідроксипропілметилцелюлози, яка частково покращує розчинність діючої речовини. У цій системі пресованість таблеткової маси забезпечує мікрокристалічна целюлоза, ефективність якої за присутності крохмалю виявляється недостатньою. Забезпечення однакової кінетики розчинення таблеток та капсул не має рішень, що забезпечуються тільки складом, тому що при розчиненні оболонки капсули вивільняється порошок, який зазвичай розчиняється швидше, ніж вміст таблетки. У корисній моделі, що заявляється, розпадання таблеток обумовлюється сумішшю мікрокристалічної целюлози та натрію кроскармелози. Використання для поліпшення розпадання натрію кроскармелози широко відомий факт, але з цією метою достатньо 0,25-3% цієї речовини (матеріали фірм-виробників Blanver Farmjqimica - Explocel, Solutab, JRS Pharma - Vivasol). У цих та інших літературних матеріалах використовувати цей матеріал пропонують тільки як розпушувач та такий засіб, що поліпшує розчинність. Проте при збільшенні кількості натрію кроскармелози до 12% від таблеткової маси збільшу 4 ється міцність таблетки. Цей результат неможливо було прогнозувати, оскільки експериментальна перевірка сумішей інших лікарських порошків з прийнятими у даній композиції допоміжними речовинами не показала такого значного збільшення міцності таблетки. Спосіб включає наступні етапи: Етап 1. Зважування компонентів. Спочатку зважують 20% натрію кроскармелози, лактозу моногідрат, мікрокристалічну целюлозу, 20% кремнію діоксиду колоїдного безводного, амісульприд. Етап 2. Приготування зволожувача Для приготування зволожувача гідроксипропілметилцелюлозу розчиняють у воді очищеній. Етап 3. Одержання та сушіння гранул. Потім здійснюють гранулювання маси сухих компонентів у грануляторі приготовленим зволожувачем - розчином гідроксипропілметилцелюлози. Сушіння гранул здійснюють у цьому ж грануляторі. Контроль показника «Втрата в масі при висушуванні» проводять за допомогою вологоміра, і повинна становити 1,3-2,0%. Етап 4. Калібрування та опудрювання гранул. Калібрують гранулят через сито з розміром отворів сітки 1,0мм у бін. Опудрюють калібрований гранулят у біні протягом 5 хвилин 80% натрію кроскармелози, 80% кремнію діоксиду колоїдного безводного і магнію стеаратом. Етап 5. Таблетування або капсулювання. У разі одержання препарату у вигляді таблеток здійснюють таблетування на таблетпресі у таблетконтейнері, причому до початку таблетування масу таблетки зберігають у ретельно закритому біні при температурі від 19 до 23 С. У випадку одержання препарату амісульприду у формі твердих капсул проводять капсулювання за стандартною технологічною процедурою. Етап 6. Покриття таблеток. У разі потреби проводять покриття таблеток полімерною плівкою OPADRY II за стандартною технологічною процедурою. Корисна модель пояснюється прикладами. Склад таблетки-ядра, одержаної за способом, що заявляється, та маси таблетки-ядра наведено в Таблиці 1. Таблиця 1 Склад таблетки Амісульприд Лактоза Мікрокристалічна целюлоза Натрію кроскармелоза Гідроксипропілметилцелюлоза Аеросил Магнію стеарат Вода очищена Маса таблетки - ядра або капсули Покриття Opadry Вода очищена Приклад 1, мг 100 57,9 41 30 4,25 2,5 4,35 240 8 Приклад 2, мг 200 115,8 82 60 8,5 5,0 8,7 достатня кількість 480 15 Приклад 3, мас. % 43,48 24,12 17,08 12,5 1,77 1,05 1,81 100 5 47611 6 Продовження таблиці 1 Склад таблетки Амісульприд Лактоза Мікрокристалічна целюлоза Натрію кроскармелоза Гідроксипропілметилцелюлоза Аеросил Магнію стеарат Вода очищена Маса таблетки-ядра або капсули Покриття Opadry Вода очищена Склад таблетки Амісульприд Лактоза Мікрокристалічна целюлоза Натрію кроскармелоза Гідроксипропілметилцелюлоза Аеросил Магнію стеарат Вода очищена Маса таблетки-ядра або капсули Покриття Opadry Вода очищена Приклад 4,мг 100 53,5 38 28 4 2,3 4,2 230 8 Приклад 7, мг 100 62,3 44,0 32 4,5 2,7 4,5 250 8 У Таблиці 2 наведені порівняльні показники якості таблеток та капсул амісульприду, одержа Приклад 5, мг 200 107 76 56 8 4,6 8,4 достатня кількість 460 15 Приклад 6, мас. % 43,48 23,25 16,52 12,18 1,75 1,0 1,82 Приклад 8, мг 200 107 88,0 64 9,0 5,4 9,0 достатня кількість 500 15 Приклад 9, мас. % 40,0 24,92 17,6 12,8 1,8 1,08 1,8 100 100 них згідно з корисною моделлю, з найближчим аналогом - таблетками СОЛІАН. Таблиця 2 Показники якості Стійкість до роздавлювання Розчинення 5 хв. Розчинення 15 хв. Розчинення 30 хв. Фармакокінетика Сmax НГ/МЛ Фармакокінетика AUC0 t нг*год./мл Фармакокінетика AUC0 нг*год./мл AUC0 t нг*год./мл/ AUC0 нг*год./мл Таблетки Амісульприд 100 Капсули Амісульприд 100мг Таблетки Соліан 100 мг мг 200 мг 200мг 200 мг 155 н 250 н 58 93 96,83 63,9 97,4 99,54 200 мг 500,727 76,21 92,27 94,84 75,48 93.24 98,75 100 н 64,76 89,9 98,0 60,13 93,08 99,51 200 мг 514,896 3192,952 3310,911 3363,691 3483,206 94,7 94,6 Як видно з даних таблиці, одержані таблетки є біоеквівалентними таблеткам найближчого аналогу, мають близькі значення показників кінетики Комп’ютерна верстка А. Крижанівський 70 н розчинення між капсулами та таблетками за корисною моделлю і таблетками найближчого аналогу. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601