Кристалічна структура комбінованого лікарського препарату валсартану з гідрохлортіазидом у формі таблеток

УКРАЇНА (19) UA (11) 41304 (13) U (51) МПК (2009) C07D 209/00 МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ОПИС ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ видається під відповідальність власника патенту ДО ПАТЕНТУ НА КОРИСНУ МОДЕЛЬ (54) КРИСТАЛІЧНА СТРУКТУРА КОМБІНОВАНОГО ЛІКАРСЬКОГО ПРЕПАРАТУ ВАЛСАРТАНУ З ГІДРОХЛОРТІАЗИДОМ У ФОРМІ ТАБЛЕТОК 1 2 Фаза валсартан Вал+гідрохл+тальк Вал+гідрохл Вал+гідрохл Валсартан Вал+гідрохл Гідрохлортіазид Вал+гідрохл Валсартан Вал+гідрохл Вал+гідрохл Гідрохлортіазид Вал+гідрохл Вал+гідрохл Гідрохлортіазид Гідрохлортіазид 2. Кристалічна структура за п. 1, яка відрізняється тим, що валсартан має наступну кристалічну структуру: θ 2,90 3,25 7,25 11,30 2θ 5,8 6,5 14,50 22,60 D, Å 15,23732 13,59786 6,10861 3,93425 І 784 640 1360 1856 І=І/Іmах*100 42,24 34,48 73,30 100,00 3. Кристалічна структура за п. 1, яка відрізняється тим, що гідрохлортіазид має наступну кристалічну структуру: 2θ 9,60 13,00 16,70 19,40 21,20 21,60 24,60 θ 4,80 6,50 8,35 9,70 10,60 10,80 12,30 d, Å 9,21272 6,80988 5,30851 4,57537 4,19079 4,11407 3,61874 І 560 80 368 30880 208 464 80 Іо=І/Іmах*100 1,81 0,26 1,20 100,00 0,67 1,50 0,26 U І=І/Іmах*100 6,36 60,99 7,80 10,64 29,79 42,55 82,27 60,28 100,00 11,35 3,55 55,85 1,42 3,55 7,09 2,13 (13) І 144 1376 176 240 672 960 1856 1360 2256 256 80 1260 32 80 160 48 41304 d, Å 13,39206 9,30947 7,37503 6,80988 5,90610 5,37241 4,64655 4,23024 3,93425 3,40126 3,18657 3,09985 3,02787 2,66718 2,49469 2,37993 (11) θ 3,30 4,75 6,00 6,50 7,50 8,25 9,55 10,50 11,30 13,10 14,00 14,40 14,75 16,80 18,00 18,90 UA 2θ 6,6 9,50 12,00 13,00 15,00 16,50 19,10 21,00 22,60 26,20 28,00 28,80 29,50 33,60 36,00 37,80 (73) ПРИХОДЬКО РОМАН МИКОЛАЙОВИЧ, UA (57) 1. Кристалічна структура комбінованого лікарського препарату валсартану з гідрохлортіазидом у формі таблеток: (19) (21) u200900385 (22) 19.01.2009 (24) 12.05.2009 (46) 12.05.2009, Бюл.№ 9, 2009 р. (72) ШТЕЙНГАРТ МАРК ВОЛЬФОВИЧ, UA, ПРИХОДЬКО РОМАН МИКОЛАЙОВИЧ, UA 3 26,10 27,00 29,00 30,90 32,70 34,50 36,00 37,60 39,50 40,40 42,00 44,40 46,40 13,05 13,50 14,50 15,45 16,35 17,25 18,00 18,80 19,75 20,20 21,00 22,20 23,20 41304 3,41407 3,30227 3,07892 2,89380 2,73851 2,59964 2,49469 2,39213 2,28133 2,23256 2,15114 2,04028 1,95689 Корисна модель належить до медицини, а саме, до кардіології, де як антигіпертензивні препарати вживаються тверді лікарські форми, які містять валсартан. Валсартан - кристалічний порошок білого або майже білого кольору, добре розчиняється в 96 % спирті та в метанолі, помірно розчиняється в етилацетаті, практично не розчиняється у воді. Валсартан є активним і специфічним антагоністом рецепторів ангіотензину II, що призначений для внутрішнього застосування. Він діє вибірково на рецептори підтипу AT1, які є відповідальними за ефекти ангіотензину II, не має будь-якої часткової активності антагоністу відносно AT1 рецепторів, має набагато більшу (приблизно у 20.000 разів) спорідненість з AT1 рецепторами, ніж з АТ2 рецепторами, Гідрохлортіазид - кристалічний порошок білого або майже білого кольору, практично нерозчинний у воді, але гігроскопічний на повітрі. Дисперсність: до 0,1мкм становить 1,5%, до 0,5мкм - до 10%, до 0,9мкм - до 95%. Валсартан має асиметричний атом вуглецю, тому є оптично-активною речовиною, яка має два оптично активні ізомери. Точкою дії тіазидних діуретиків є корковий відділ дистальних звивистих ниркових канальців, де розташовані рецептори, що мають високу чутливість до дії діуретиків і де відбувається пригнічення транспорту іонів Na і Сl. Механізм дії тіазидів + пов'язаний з пригніченням насоса Na Cl , що, очевидно, відбувається внаслідок конкуренції за місця транспорту Сl-. У результаті цього екскреція іонів натрію і хлору збільшується приблизно однаковою мірою. Внаслідок діуретичної дії спостерігається зменшення об'єму циркулюючої плазми, у результаті чого підвищується активність реніну, секреція альдостерону, виведення з сечею калію і, отже, зниження концентрації калію в сироватці. Взаємозв'язок між реніном і альдостероном опосередковується ангіотензином II, тому призначення антагоністу рецепторів ангіотензину II зменшує втрату калію, пов'язану з застосуванням тіазидного діуретика. 4 96 88 3776 224 96 112 2400 920 160 288 224 128 128 0,31 0,28 12,23 0,73 0,31 0,36 7,77 2,98 0,50 0,93 0,73 0,41 0,41 Відомо, що всі форми валсартану фармакологічно активні [ЕР 1950204 А1 C07D257/04/41, А61К31], проте для досягнення повної біоеквівалентності необхідна єдність структури. Визначення кристалічної структури діючих речовин забезпечує відтворюваність застосованої лікарської субстанції за показниками, які залишаються за межами аналітичних сертифікатів, але впливають на відтворюваність технології. Додатково це дозволяє запобігти можливостям фальсифікації. Відомо визначення кристалічної структури діючих речовин при застосуванні похідних морфоліну або тіоморфоліну як лікарських речовин при лікуванні деяких психічних розладів [UA №57089, А61Р25/04, 2003]. Визначення кристалічної форми лікарської субстанції вважається необхідним для багатьох препаратів, наприклад, періндоприлу [UA №57187, А61К45/00, 2003], особливо в тих випадках, коли можливе утворення різних поліморфних структур. Фармакопея США для карбамазепіну дозволяє використовувати лише одну з 5 відомих поліморфних форм [5 видання, 2005, с.341]. Відомо також визначення кристалічної структури лікарської речовини в твердих лікарських формах, де вона застосовується разом з іншими кристалічними допоміжними речовинами [UA №28988, C07D209/42, 2007]. Структурні дослідження особливо важливі для валсартану тому, що він має багато поліморфних форм, деякі з яких нестабільні. Відомо структури А, В, С і D валсартану, які мають аморфну складову від 15 до 50% і різні температури плавлення від 96 до 116° [РСТ WO2007017897, CO7D254/04, 15.02.2007], визначені фірмою IPSA Lab.LTD Індія. Найближчими до корисної моделі, що заявляється, є 16 поліморфних форм валсартану, які можуть бути частково аморфними [СА 2519490 С07D257/04 А/61К31/41 23.03.2004], визначені фірмою Teva Pharm CA. В зазначеному найближчому аналогу, як і в попередньому аналогу, показана можливість переходу одної форми в іншу, а також зміни кількості 5 41304 аморфної складової в частково аморфних формах. Проте не визначена кристалічна структура таблеток. В основу корисної моделі поставлено задачу визначення кристалічної структури комбінованого препарату валсартану з гідрохлортіазидом у формі таблеток та допоміжних компонентів, що використовуються в його складі і відтворюються в лікарській формі незмінними, для встановлення, з якої 2θ 6,6 9,50 12,00 13,00 15,00 16,50 19,10 21,00 22,60 26,20 28,00 28,80 29,50 33,60 36,00 37,80 θ 3,30 4,75 6,00 6,50 7,50 8,25 9,55 10,50 11,30 13,10 14,00 14,40 14,75 16,80 18,00 18,90 d, Å 13,39206 9,30947 7,37503 6,80988 5,90610 5,37241 4,64655 4,23024 3,93425 3,40126 3,18657 3,09985 3,02787 2,66718 2,49469 2,37993 6 кристалічної субстанції виготовлені таблетки і можливої зміни їх структури під час проведення технологічних операцій, що дозволило би запобігти фальсифікації таблеток. Поставлену задачу вирішують визначенням кристалічної структури комбінованого лікарського препарату валсартану з гідрохлортіазидом у формі: І 144 1376 176 240 672 960 1856 1360 2256 256 80 1260 32 80 160 48 І=І/Іmах*100 6,36 60,99 7,80 10,64 29,79 42,55 82,27 60,28 100,00 11,35 3,55 55,85 1,42 3,55 7,09 2,13 Фаза валсартан Вал+гідрохл+тальк Вал+гідрохл Вал+гідрохл Валсартан Вал+гідрохл Гідрохлортиазид Вал+гідрохл Валсартан Вал+гідрохл Вал+гідрохл Гідрохлортіазид Вал+гідрохл Вал+гідрохл Гідрохлортіазид Гідрохлортіазид Валсартан у комбінованому лікарському препараті валсартану з гідрохлортіазидом у формі таблеток має наступну кристалічну структуру: θ 2,90 3,25 7,25 11,30 2θ 5,8 6,5 14,50 22,60 D, Å 15,23732 13,59786 6,10861 3,93425 І 784 640 1360 1856 І=І/Іmах*100 42,24 34,48 73,30 100,00 Гідрохлортіазид у комбінованому лікарському препараті валсартану з гідрохлортіазидом у формі таблеток має наступну кристалічну структуру: 2θ 9,60 13,00 16,70 19,40 21,20 21,60 24,60 26,10 27,00 29,00 30,90 32,70 34,50 36,00 37,60 39,50 40,40 42,00 44,40 46,40 θ 4,80 6,50 8,35 9,70 10,60 10,80 12,30 13,05 13,50 14,50 15,45 16,35 17,25 18,00 18,80 19,75 20,20 21,00 22,20 23,20 d, Å 9,21272 6,80988 5,30851 4,57537 4,19079 4,11407 3,61874 3,41407 3,30227 3,07892 2,89380 2,73851 2,59964 2,49469 2,39213 2,28133 2,23256 2,15114 2,04028 1,95689 І 560 80 368 30880 208 464 80 96 88 3776 224 96 112 2400 920 160 288 224 128 128 Іо=І/Іmах*100 1,81 0,26 1,20 100,00 0,67 1,50 0,26 0,31 0,28 12,23 0,73 0,31 0,36 7,77 2,98 0,50 0,93 0,73 0,41 0,41 7 41304 Порівняльні дослідження кінетики розчинення таблеток пояснюються графіками. На Фіг.1 - зображено дифрактограму валсартану; на Фіг.2 - дифрактограму валсартану 80мг, гідрохлортіазиду 12,5мг; на Фіг.3 - дифрактограму Ко-Діавану 80. Кристалічна структура одержана при досліджені дифрактограм різних зразків таблеток і субстанції в наступних умовах: дифрактометр ДРОН 3, сцинтиляційний детектор; 8 мідний антикатод λ=1,5405А°, напруга 40кВ,сила струму 40мА; розміщення θ-θ; діапазон вимірювань 5-40°; безперервна реєстрація на папері з уточненням положення шляхом точкової реєстрації з часом вимірювання на етапі 10с; приріст перед кожним вимірюванням 0,02°; графітовий монохроматор на відбитому промені. Цим же методом отримана дифрактограма запресованих таблеток Ко-Діовану 80/12,5мг, результати якої наведені в таблиці 6. Таблиця 6 2θ 6,60 9,60 15,00 16,70 17,80 19,20 22,60 27,00 27,80 29,90 32,40 33,60 34,80 35,60 36,90 38,20 39,50 40,20 41,10 45,00 θ 3,30 4,80 7,50 8,35 8,90 9,60 11,30 13,50 13,90 14,95 16,20 16,80 17,40 17,80 18,45 19,10 19,75 20,10 20,55 22,50 Ко-Діован, таблетки 80/12,5 мг d, Å І 13,39206 144 9,21272 1024 5,90610 992 5,30851 1344 4,98286 432 4,62257 1008 3,93425 2240 3,30227 176 3,20904 640 2,98826 48 2,76317 64 2,66718 80 2,57791 64 2,52179 112 2,43588 48 2,35592 64 2,28133 48 2,24321 64 2,19614 80 2,01446 160 З дифрактограми Ко-Діовану видно, що валсартан має два послідовні максимуми, поєднані з максимумами гідрохлортіазиду. Це найбільш відповідає Х-поліморфній формі [US №6294197, І=І/Іmах*100 6,43 45,71 44,29 60,00 19,29 45,00 100,00 7,86 28,57 2,14 2,86 3,57 2,86 5,00 2,14 2,86 2,14 2,86 3,57 7,14 Валсартан Вал+гідрохл+тальк Валсартан Вал+гідрохл Вал+гідрохл Гідро хлор. Валсартан Вал+гідрохл Вал+гідрохл Вал+гідрохл Вал+гідрохл Вал+гідрохл гідрохлортіазид гідрохл Вал+гідрохл гідрохлортіазид гідрохлортіазид Вал+гідрохл Вал+гідрохл Вал+гідрохл А61/К31/54, 2001]. Виготовлені згідно з корисною моделлю таблетки валсартану з гідрохлортіазидом 80/12,5 і 160/12,5 мають такі дифрактограми з гідрохлортіазидом. Таблиця 7 2θ 1 6,6 9,50 12,00 13,00 15,00 16,50 19,10 21,00 22,60 26,20 28,00 θ 2 3,30 4,75 6,00 6,50 7,50 8,25 9,55 10,50 11,30 13,10 14,00 Діокор 80/12,5 D, Å І 3 4 13,39206 144 9,30947 1376 7,37503 176 6,80988 240 5,90610 672 5,37241 960 4,64655 1856 4,23024 1360 3,93425 2256 3,40126 256 3,18657 80 І=Imах*100 5 6,36 60,99 7,80 10,64 29,79 42,55 82,27 60,28 100,00 11,35 3,55 Фаза 6 валсартан Вал+гідрохл+тальк Вал+гідрохл Вал+гідрохл валсартан Вал+гідрохл гідрохлортиазид Вал+гідрохл Валсартан Вал+гідрохл Вал+гідрохл 9 41304 10 Продовження таблиці 7 1 28,80 29,50 33,60 36,00 37,80 40,40 41,80 43,00 2 14,40 14,75 16,80 18,00 18,90 20,20 20,90 21,50 3 3,09985 3,02787 2,66718 2,49469 2,37993 2,23256 2,16097 2,10341 4 1260 32 80 160 48 32 48 32 В таблиці 8 у дифрактограмі валсартану з гіпотіазидом 160/12,5 наведені 20, які мають най 5 55,85 1,42 3,55 7,09 2,13 1,42 2,13 1,42 6 гідрохлортіазид Вал+гідрохл Вал+гідрохл гідрохлортіазид гідрохлортіазид Вал+гідрохл Вал+гідрохл Вал+гідрохл більш суттєву відносну інтенсивність і є, таким чином, характеристичними. Таблиця 8 2θ 6,6 9,50 12,00 13,00 15,00 16,50 19,10 22,60 28,80 36,00 37,80 Діокор 160/12,5 d, Å І 13,39206 144 9,30947 1920 7,37503 176 6,80988 240 5,90610 672 5,37241 960 4,64655 2960 3,93425 3120 3,09985 2000 2,49469 320 2,37993 64 θ 3,30 4,75 6,00 6,50 7,50 8,25 9,55 11,30 14,40 18,00 18,90 З порівняння таблиць 6, 7, 8 можна зробити висновок про те, що структура таблеток згідно з корисною моделлю та таблеток найближчого аналога практично однакова. Не має можливості визначити, з яких компонентів виготовлено найближчий аналог, але визначена кристалічна структура І=І/Іmах*100 6,36 61,54 5,64 7,69 21,54 30,77 94,87 100,00 64,10 10,26 2,05 фаза валсартан Вал+гідрохл+тальк Вал+гідрохл Вал+гідрохл Валсартан валсартан гідрохл валсартан гідрохл гідрохлортіазид гідрохлортіазид компонентів, які використовувались при виготовлені цих таблеток. Дифрактограма валсартану фірми «Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd», Китай, наведена в таблиці 9. Таблиця 9 Валсартан d, Å 15,23732 13,59786 6,10861 3,93425 θ 2,90 3,25 7,25 11,30 2θ 5,8 6,5 14,50 22,60 Ці дані свідчать про те, що валсартан має Хкристалічну форму US 6294197, А61/К31/54, 2001. В цій формі присутня значна кількість аморфної фази, яка в подальшому впливає на структуру фаз препарату. І 784 640 1360 1856 І=І/Іmах*100 42,24 34,48 73,30 100,00 Дифрактограми двох серій гідрохлортіазиду фірми «Changzhou Pharmaceutical Factory», Китай, наведені в таблицях 10, 11. Таблиця 10 2θ 1 9,60 13,00 θ 2 4,80 6,50 d, Å 3 9,21272 6,80988 гідрохлортіазид І 4 560 80 Іо=І/Іmах*100 5 1,81 0,26 11 41304 12 Продовження таблиці 10 1 16,70 19,40 21,20 21,60 24,60 26,10 27,00 29,00 30,90 32,70 34,50 36,00 37,60 39,50 40,40 42,00 44,40 46,40 2 8,35 9,70 10,60 10,80 12,30 13,05 13,50 14,50 15,45 16,35 17,25 18,00 18,80 19,75 20,20 21,00 22,20 23,20 3 5,30851 4,57537 4,19079 4,11407 3,61874 3,41407 3,30227 3,07892 2,89380 2,73851 2,59964 2,49469 2,39213 2,28133 2,23256 2,15114 2,04028 1,95689 4 368 30880 208 464 80 96 88 3776 224 96 112 2400 920 160 288 224 128 128 5 1,20 100,00 0,67 1,50 0,26 0,31 0,28 12,23 0,73 0,31 0,36 7,77 2,98 0,50 0,93 0,73 0,41 0,41 Таблиця 11 2θ 9,60 13,00 16,70 19,40 21,20 21,60 24,70 26,10 27,00 28,00 29,00 30,90 32,80 33,50 34,40 36,00 37,60 39,00 39,50 40,40 θ 4,80 6,50 8,35 9,70 10,60 10,80 12,35 13,05 13,50 14,00 14,50 15,45 16,40 16,75 17,20 18,00 18,80 19,50 19,75 20,20 гідрохлортіазид d, Å 9,21272 6,80988 5,30851 4,57537 4,19079 4,11407 3,60431 3,41407 3,30227 3,18657 3,07892 2,89380 2,73038 2,67492 2,60697 2,49469 2,39213 2,30942 2,28133 2,23256 В таблиці 12 наведені значення експериментальних та розрахованих за правилом адитивності I 960 80 384 36000 240 592 144 128 192 240 4160 304 112 64 136 2832 1232 112 208 400 I=I/Imax*100 2,67 0,22 1,07 100,00 0,67 1,64 0,40 0,36 0,53 0,67 11,56 0,84 0,31 0,18 0,38 7,87 3,42 0,31 0,58 1,11 інтенсивностей діючих речовин притих кутах, де вони проявляються в таблетках самостійно. Таблиця 12 субстанція І експер 2θ 19,4 30880 29,00 3776 36,00 2832 гідрохлортіазид Таблетки Діокор 80/12,5 І експер І розрах. 2θ 19,1 1856 1764 28,8 1260 238 36,0 162 160 Таблетки Діокор 160/12,5 І експер І розрах. 2θ 19,1 1208 2960 28,8 1408 2000 36,00 320 111 13 41304 14 Продовження таблиці 12 субстанція І експер 2θ 6,5 640 14,5 1360 22,60 1856 валсартан Таблетки Діокор 80/12,5 І експер І розрах. 2θ 6,6 144 234 15,00 672 497 22,60 2256 678 Порівняння даних таблиць 6-12 показують, що інтенсивність найінтенсивніших ліній гідрохлортіазиду на кутах 19,4Å, 29Å, 36Å в дифрактограмах лікарської форми мають інші значення, ніж вони могли би бути з міркувань адитивності, якщо брати до уваги кількість гідрохлортіазиду в таблетках, аналогічні результаті маємо і для валсартану. Ці дані не дають змогу однозначно встановити закономірності збільшення або зменшення цих показників. На кутах 9,6Å, 24,3Å, 28Å інтенсивність в таблетках навіть більша, ніж в самих компонентах. Ці дані, а також часткові відхилення значень кутів дають змогу прийти до висновку, що при утворенні Таблетки Діокор 160/12,5 І експер І розрах. 2θ 6,6 144 320 15,00 672 680 22,60 3120 928 цих таблеток здійснюються перерозподіли фаз. Дифрактограма валсартану показує, що міжплощинні відстані, які обумовлюють максимуми на дифрактограмі, належать кристалічним структурам малих розмірів. (Фіг.1). Дифрактограми таблеток(Фіг.2, 3) показують, що в таблетках ці кристалічні фази мають кристали більших розмірів. Порівняння Фіг.2 та Фіг.3 і таблиць 1, 2, 3 дає змогу зробити ще один висновок - незалежно від способу приготування (компактування сухих порошків або досить специфічна волога грануляція) таблетки утворюють однакову структуру з кристалами однакових розмірів. 15 41304 16 17 Комп’ютерна верстка А. Рябко 41304 Підписне 18 Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601