Спосіб отримання ментилового ефіру ізовалеріанової кислоти

Спосіб отримання ментилового ефіру ізовалеріанової кислоти взаємодією ментолу з ізовалеріановою кислотою в присутності каталізатора, який відрізняється тим, що як каталізатор використовують n-толуолсульфокислоту, мольне співвідношення компонентів задають рівним 1,01,08 -г 1,1 0,015 - - 0,03, ВІДПОВІДНО, процес ведуть при = температурі 105-125°С з одночасною відгонкою реакційної води у вигляді азеотропної суміші з ізовалеріановою кислотою Вихід ЦІЛЬОВОГО продукту за 5 - 8 годин складає 99 8% ВІДОМІ способи є важковідтворювані в ХІМІКО фармацевтичної промисловості, потребують спеціального апаратурного оформлення для роботи під тиском, а також коштовного та складного каталізатора та сумішей газів Хоч автора не приводять відсоткову КІЛЬКІСТЬ ДОМІШОК у кінцевому продукті, однак у процесі синтезу використаних компонентів при наведених режимах не виключено створення ізомерних ментенів і валеріанових кислот та інших домішок, у наслідок чого наведені способи не знайшли промислового застосування для одержання лікарського препарату Є відомим спосіб одержання валідолу, т б розчину ментола в метиловому ефірі ізовалеріанової кислоти (пат України № 20643, кл А6ІК 31/21) взаємодією ментолу з ізовалеріановою кислотою в присутності каталізатора, у якості якого використовують суміш кислого сірчанокислого натрію та хлористого водню, яку одержують безпосередньо в етеріфікаторі взаємодією концентрованої сірчаної кислоти з хлористим натрієм Процес ведуть при температурі 80 ± 2°С на протязі 20 годин Потім реакційну суміш охолоджують до 60°С та додають холодну водопровідну воду до повного розчинення кислот сірчанокислого натрію, після чого не менш трьох разів відмивають від надлишку кислоти та кислого каталізатора О со о о 49003 Згідно наведеному прикладу, одержують 130г валідолу, у якому КІЛЬКІСТЬ ментолу складає 25 10% та 68,5 - 75 0% припадає на ментиловий ефір ізовалеріанової кислоти їх кількісне співвідношення встановлює 32,5г (25%) ментолу та 97,5г (75%) вказаного ефіру Таким чином, до реакції вступає 67,5г (0,43мол) ментолу (із 100г завантаженого), 44,0г (0,43мол) ізовалеріанової кислоти (хоч по прикладу завантажують 0,51 мол) та 13,8г (0,27мол) суміші каталізатора (5,7г хлористого натрію і 8,1г концентрованої сірчаної кислоти, що в молях становлює 0,15 та 0,12, ВІДПОВІДНО) В умовах даної реакції, одержують ментиловий ефір ізовалеріанової кислоти з надлишком ментолу в КІЛЬКОСТІ 32,5г (25%), що необхідно для одержання валідолу, та ~ 8г ізовалеріанової кислоти, яку в суміші з кислим каталізатором віддаляли, багатократною відмивкою і, таким чином, безповоротно втрачають з одного боку, аз другого - чинять шкоду екологи, зливаючи ці промив очні води в каналізацію Використовуємий каталізатор потребує спеціального корозійно-стійкого матеріалу обладнання, що обмежує можливість його використання Надлишок ментолу при нагріванні в процесі синтезу може давати побічні продукти реакції, знижує якість кінцевого продукта При цьому слід відзначити, що по зрівнянню з наведеними вище аналогами даний спосіб є менш складним Вихід метилового ефіру ізовалеріанової кислоти становлює -79,5% у розрахунку на КІЛЬКІСТЬ завантаженої ізовалеріанової кислоти, на завантажену КІЛЬКІСТЬ ментола - 84,5%, а на ментол, який прорегував - 94,5% (дані одержані розрахунком авторів цього винаходу) Даний спосіб вибрано нами за прототип У основу цього винаходу поставлена задача розробки промислового способу отримання ментилового ефіру ізовалеріанової кислоти, який буде більш простішим у реалізації та екологічно небезпечним і забезпечуватиме одержання продукту високої якості Рішення поставленої задачі забезпечено тим, що в способі одержання ментилового ефіру ізовалеріанової кислоти взаємодією ментола з ізовалеріановою кислотою в присутності каталізатору, згідно винаходу, каталізатором є птолуолсульфокислота, мольне СПІВ-ВІД ношення компонентів задають рівним 1,0 1,08 ч 1,1 0,015 ч 0,03, ВІДПОВІДНО, процес ведуть при температурі 105 - 125°С з одночасною відгонкою реакційної води у вигляді азеотропної суміші з ізовалеріановою кислотою Сукупність істотних ознаків прононуємого винаходу забезпечує високу якість кінцевого продукту, т я , склад компонентів та їх співвідношення, а також режими проведення синтезу з одночасною відгонкою азеотропної суміші (вода + ізовалеріанова кислота) виключає можливість одержання побічних продуктів (домішок) у КІЛЬКОСТІ більш 1% та, крім того, не потребує спеціального обладнання - синтез проводять в ємностях з неіржавіючої або звичайної сталі при нормальному тиску Співвідношення вказаних компонентів сприяє утворенню азеотропної суміші реакційної води з ізовалеріановою кислотою, одночасна відгонка яка прискорює процес синтезу (до 8 годин по зрівнянню з прототипом), дозволяє використовувати мінімальну КІЛЬКІСТЬ каталізатора (0,015 - 0,03 моля на 1 моль ментолу) і, отже, виникнути необхідності багатократної промивки, значно знижуючи шкоду екології Необхідно також відзначити, що можливість відгонки азеотропної суміші дозволяє при практично стехіометричному співвідношенні компонента довести реакцію до кінця, так що в реакційній масі не зостається початкових компонентів, що забезпечує отримання кінцевого продукту високої якості Проведения синтезу без відгонки азеотропної суміш приводить до великої кип кості початкових компонентів, які не вступили до реакції, а це приводить до різкого зниження виходу кінцевого продукта Проведення процесу у вказаному інтервалі температур (105 - 125°С) забезпечує повне закінчення реакції на протязі не більш 8 годин Більш низькі температури приводять до зменшення виходу кінцевого продукта та збільшенню тривалості проведення процесу а при збільшенні температури (~138°С) - до створення домішок та зниженню якості кінцевого продукта Вихід за нижні межі заявних співвідношень компонентів приводять до неповної їх взаємодії та невиправданому збільшенню часу проведення процесу, а вихід за верхні межі КІЛЬКІСТЬ каталізатора - до появи домішок, знижуючих якість кінцевого продукту Вихід за верхні меж КІЛЬКОСТІ ізовалеріанової кислоти недоцільно, так як це потребує додаткової промивки Пропонує мий спосіб здійснюють таким чином У реактор з неіржавіючої сталі з мішалкою, постачений низпадаючим (прямим) холодильником та приймальною ємністю ~ 250л, завантажують 92,4кг (897 молів) ізовалеріанової кислоти, 131кг (838,3 моля) ментолу і 2,2кг (12/7 молів) птолуолсульфокислоти (мольне співвідношення компонентів 1,08 1,0 0,015, ВІДПОВІДНО) Масу поступово нагрівають до 105°С, витримують на протязі 8 годин, при цьому поступово підіймають температуру до 125°С У цьому інтервалі температур (105 - 125°С) проходить відгонка азеотропної суміші води та ізовалеріанової кислоти Після закінчення реакції одержану масу охолоджують до температури 50°С і промивають один раз 6 - 7%-вим розчином кальцинованої соди, після чого переганяють у вакуумі з відбором основної фракції при температурі 130 - 133°С та тиску 6мм рт ст Одержують 186кг продукта (92% від теоретичного) КІЛЬКІСТЬ основної речовини - ментилового ефіру ізовалеріанової кислоти складає 99,7% а побічних домішок 0,3%, кислотність у розрахунку на ізовалеріанову кислоту - 0,01% ГРХ-аналіз проектів проводять на хромотографі з плазмоюнізаційним детектором, використовуваним металеву або скляну колонку розміром Зм X Змм, заповнену хроматоном N-AW (0 20 0,25мм) просочену 15%-вим розчином реоплскса 400, tmn = 130°С, t M c n - 180°С, витрата газу-носія (азот) становлює 25мл/хв , розрахунок утримання компонентів здійснюють за методом нормування 49003 Результати проведення процесу при інших співвідношеннях компонентів та режимах наведені в таблиці в порівнянні з прототипом Як виходить із таблиці рішення поставленої задачі забезпечується тільки в межах заявних па раметрів (приклади 1 т 3) вихід за граничні значення іпараметрів приводить до збільшення КІЛЬКОСТІ ДОМІШОК (приклади 7,9) або до зниження виходу готового продукт (приклади 4, 6, 8), або до збільшення часу проходження реакції (приклад 6) Таблиця Мольні співвідношення ІВК* Умови Зміст Вихід % побічних Наявність Тривалість, від тео- ДОМІШОК азеотропного Ментол Каталізатор Температура,°С годин ретич відгону % Прототип 0,8 1 (100г) NaCI0,15 H2SO40,12 20 80 ± 2 94,5 на ментол, вступив в реакц 79,5 на ІВК Примітка Вихід ВІД теор Підраховано авторами, т я в прототипі да 0,3-0,6 но ВИХІД валідолу 1,1 1,09 1,0 1 1 1 0,03 0,02 0,015 8 8 8 105-125 105-120 105-120 92 на ментол 92,5 92 80 1,2 1 0,02 8 125 90 0,4 + 6 7 8 1,09 1,09 1 1 0,01 0,05 10 8 105-125 105-125 85 92 0,2 1,1 + + 1,09 1 0,02 8 100 50 0,3 — 9 1,09 1 *ІВК- ізовалеріанова кислота 0,02 8 105-135 90 2,5 + 1 Пропозиція 2 3 4 5 1,08 1 (92,4кг) (131кг) 0,015 (2,2кг) 8 105-120 0,3 + 0,4 0,3 + + + 0,3 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71 необхідно промивати або відгонити надлишок кислоти без відгонки