Готова лікарська форма інсуліну людини

Готова лікарська форма інсуліну людини, яка містить діючу речовину, пролонгатори, ІЗОТОНІЧНИЙ агент, консерванти, агент з буферною ємністю і воду, яка відрізняється тим, що як діючу речовину вона містить високоочищену субстанцію інсуліну людини та додатково містить як допоміжний ІЗОТОНІЧНИЙ агент натрій хлорид при наступному співвідношенні компонентів, г/л високоочищена субстанція інсуліну людини 3,214-3,928 протамінсульфат 0,238 - 0,318 цинку хлорид 0,014 - 0,0225 14-18 гліцерин 1,4-1,6 м-крезол 0,5-0,7 фенол натрій дипдрогенфосфат 2,4-2,8 д и гідрат або динатрійпдрогенфосфат гептапдрат 2,0-2,3 натрій хлорид 0,15-0,3 вода решта Винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної промисловості і може ' бути використаним при виробництві медичних препаратів інсуліну людини пролонгованої дії з активністю 100 одиниць на мл (далі - ЮОМО/мл), у тому числі, і картриджних форм ВІДОМІ препарати інсуліну пролонгованої дм, в яких як діюча речовина використовувалась субстанція свинячого інсуліну, як пролонгатори іони цинку та протамінсульфат, як ІЗОТОНІЧНИЙ агент гліцерин, як консерванти м-крезол та фенол, як речовина з буферною ємністю натрій фосфорнокислий або оцтовокислий ("Современные гормональные средства", Киев, "Здоровье", 1994), Але такі препарати містили велику КІЛЬКІСТЬ шкідливих для здоров'я людини домішок, які викликали небажані алергічні реакції та ускладнення Більш досконалими та найбільш близькими за складом до готової лікарської форми інсуліну пролонгованої дії, що заявляється, є лікарські препарати за патентом США № 5 547 930,1996 року, «Кристали інсуліну ASPB28», які містять як діючу речовину аналог субстанції Інсуліну ASP B28 у КІЛЬКОСТІ 3,55 - 4,375мг/л, як пролонгатори цинку хлорид у КІЛЬКОСТІ 0,0323 - 0,0395г/л та протамінсульфат у КІЛЬКОСТІ 0,463 - 0,565г/л, як ІЗОТОНІЧНИЙ агент гліцерин у КІЛЬКОСТІ ЗО - ЗЗг/л, як консерванти м-крезол у КІЛЬКОСТІ 1,4 - 1,6г/л та фенол у КІЛЬКОСТІ 1,2 - 1,3г/л, як агент з буферною ємністю дінатрійпдрогенфосфат у КІЛЬКОСТІ 1,8 1,9г/л і воду До недоліків цього медичного препарату можна віднести великий вміст гліцерину та протамінсульфату (ЗО - ЗЗг/л і 0,463 - 0,565г/л проти 14 - 18г/л і 0,238 - 0,318г/л у рішенні, що заявляється, ВІДПОВІДНО) І хоча автори патенту № 5 547 930 не дають даних щодо хімічної стабільності препарату при його зберіганні, але відомо, що гліцерин при зберіганні препарату збільшує утворення ковалентне прошитих дімерів інсуліну та дезамідоінсулінів (Fcta Pharm Nord 4 (3), crop 152), а протамінсульфати сприяють утворенню протамш-інсулінів, які теж відносяться до високомолекулярних сполук і велика КІЛЬКІСТЬ яких свідчить про хімічну нестабільність готової лікарської форми у часі, що, у свою чергу, призводить до збільшення частоти КЛІНІЧНИХ алергічних реакцій у хворих на діабет Окрім того, використання як діючої речовини у рішенніпрототипі аналога субстанції Інсуліну ASP B28 (О о ю 50679 який містив 2,5г натрійдіпдрогенфосфату діпдрату, призводить до подовження процесу приготування 1,5г м-крезолу, 0,6г фенолу, 16 г гліцерину та 0,2г готової лікарської форми, тому що ріст кристалів натрію хлориду в об'ємі 800мл та довели рН за даними авторів патенту № 5 547 930 займає 7 буферного розчину до 7,8, провели стерилізуючу діб (проти 18 - 20 годин у рішенні, що фільтрацію і профільтрували туди суміш кислих заявляється) розчинів субстанції інсуліну людини, Завданням винаходу є створення готової протамінсульфату та цинку хлориду Отриману лікарської форми інсуліну людини пролонгованої суміш витримали при перемішуванні 18 годин за дії, яка відзначається ХІМІЧНОЮ та фізичною температури 18°С для одержання кристалічної стабільністю при зберігання, та скорочення строків суспензії готового лікарського препарату Готовий и виготовлення препарат розлили в асептичних умовах у Поставлене завдання вирішується тим, що картриджі ємністю 1,5 та 3,0мл Готовий препарат готова лікарська форма інсуліну людини, яка проаналізували методом аналітичної містить діючу речовину, пролонгатори, ІЗОТОНІЧНИЙ агент, консерванти, агент з буферною ємністю і високоефективної рідинної хроматографії воду, у ВІДПОВІДНОСТІ з винаходом містить як діючу (методом ВЕРХ) Аналіз показав практичну речовину високоочищену субстанцію інсуліну відсутність інсуліну в супернатанті при загальному людини та додатково містить як допоміжний ВМІСТІ інсуліну 98МО/мл Вміст ІЗОТОНІЧНИЙ агент натрій хлорид при наступному високомолекулярних білків склав 0,2% Форму та співвідношенні компонентів, г/л високоочищена розмір кристалів визначали за допомогою субстанція інсуліну людини - 3,214 - 3,928, мікроскопа при 400-кратному збільшенні Кристали протамінсульфат - 0,238 - 0,318, цинку хлорид мали тетрагональну форму і довжину від 1 до 0,014 - 0,0225, гліцерин - 14 - 18, м-крезол - 1,4 25мкм 1,6, фенол - 0,5 - 0,7, натрій діпдрогенфосфат Приклад 2 діпдрат - 2,4 - 2,8 або дшатршпдрогенфосфат 75% кристалічної долі готової лікарської гептапдрат -2,0 - 2,3, натрій хлорид - 0,15 - 0,3, форми готували, як в прикладі 1, за винятком того, вода - решта що замість натрійдіпдрогенфосфату діпдрату брали дшатршпдрогенфосфат гептапдрат у У рішенні, що заявляється, як діюча речовина, КІЛЬКОСТІ 2,0г, а суміш усіх компонентів тобто високоочищена субстанція інсуліну людини, витримували при перемішуванні за такої ж може бути використана напівсинтетична субстація температури 20 годин 25% розчинної частини інсуліну людини, отримана реакцією лікарської форми готували таким чином 1,19г транспептидацм свинячого інсуліну з супутніми субстанції інсуліну людини суспендували в ЮОмл спорідненими домішками, яка проводиться в води, за допомогою 1М НСІ довели рН до 3,1 В присутності трипсину за молярного надлишку ді230мл води приготували буферний розчин, який трет-бутилового ефіру треоншу, та постадійно містив 0,66г дінатршпдрогенфосфату гептапдрату, очищена хроматографією високого тиску, або 0,5г м-крезолу, 0,2г фенолу, 5,28г гліцерину та субстанція інсуліну людини, отримана по 0,066г натрію хлориду Буферний розчин змішали рекомбінантній технологи, причім обидві субстанції з розчином субстанції інсуліну, відкоригували рН інсуліну людини повинні характеризуватися одержаного розчину до 7,3 і провели стерилізуючу залишковою протеолітичною активністю не фільтрацію в ємність з кристалічною частиною більше, ніж 0,005 абсорбційних одиниць Як готової лікарської форми Суміш перемішували пролонгатори у рішенні, що заявляється, можуть протягом 1 години і потім в асептичних умовах використовуватися протамінсульфат з провели розлив залишковою протеолітичною активністю також не більше, ніж 0,005 абсорбційних одиниць, і цирку Аналіз готового препарату таким же методом, хлорид, в якості ІЗОТОНІЧНИХ агентів як в прикладі 1, показав загальний вміст інсуліну використовуються гліцерин та натрію хлорид, людини 97,ЗМО/мл, вміст інсуліну в супернатанті консервантів - м-крезол та фенол, речовини з 24МО/мл Вміст високомолекулярних білків склав буферною ємністю - натрійдіпдрогенфосфат 0,25% Кристали мали тетрагональну форму та діпдрат або дінатрійпдрогенфосфат гептапдрат довжину від 1 до 20мкм Розчинення субстанції інсуліну людини та Приклад З коригування рН суміші до 6,9 - 7,8 реалізуються за Готову лікарську форму одержували, як в відомими способами за допомогою НСІ та NaOH, прикладі 1, але натрію хлориду брали 0,35г Загальний вміст інсуліну у медичному препараті, ВІДПОВІДНО визначений методом аналітичної ВЕРХ, склав Вирішення поставленого авторами завдання 98МО/мл, у супернатанті 0,5МО/мл Вміст ілюструється прикладами конкретного виконання високомолекулярних білків становив 0,55% Приклад 1 Формата розмір кристалів були, як в прикладі 1 3,571 г субстанції інсуліну людини суспендували в 150мл води, потім за допомогою Приклад 4 1М НСІ рН суспензії довели до 3,1 для розчинення Готову лікарську форму одержували, як в кристалів субстанції 0,318г протамінсульфату прикладі 1, але натрію хлориду брали 0,1 г розчинили в 25мл води і довели рН розчину до 3,1, Загальний вміст інсуліну у медичному препараті, додаючи 1М НСІ 0,0225г цинку хлориду додали до визначений методом аналітичної ВЕРХ, склав розчину протамінсульфату Потім змішали розчин 96,8МО/мл, у супернатанті - 0,8МО/мл Вміст субстанції інсуліну людини та розчин, який містив високомолекулярних білків становив 0,6% Форма протамінсульфат і цинку хлорид та розмір кристалів були, як в прикладі 1 Після ЦЬОГО приготували буферний розчин, Для визначення хімічної та фізичної 50679 зразки були проаналізовані аналітичною системою ВЕРХ на вміст високомолекулярних сполук (ВМС) Стан зовнішнього вигляду суспензії препарату визначався візуально Одержані дані зведені в температури 4 °С протягом 25 МІСЯЦІВ ПІСЛЯ ЦЬОГО таблицю, яка надається нижче стабільності одержані зразки медичних препаратів, які на час приготування відповідали усім вимогам на препарати інсуліну згідно з Європейською фармакопеєю, витримувались за Таблиця № приклада 1 2 3 4 Вміст високомолекулярних сполук, % На момент Після 25 МІСЯЦІВ зберігання за виробництва температури 4°С 0,2 0,85 0,25 0,97 0,55 1,8 0,6 2,0 Таким чином, як видно з наведених прикладів та таблиці, отримані зразки готових лікарських форм інсуліну людини пролонгованої дії відзначаються даними по ХІМІЧНІЙ та фізичній стабільності при тривалому зберіганні, які більш ЗОВНІШНІЙ ВИГЛЯД суспензії після зберігання протягом 25 МІСЯЦІВ Гомогенна суспензія, Гомогенна суспензія, Гомогенна суспензія, Гомогенна суспензія, відсутність відсутність відсутність відсутність грудок грудок грудок грудок ніж утри рази кращі за дані згідно з вимогами тієї ж Європейської фармакопеї (приклади 1 та 2), і дозволяють скоротити виробничий процес більш ніж у сім разів ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71