Спосіб одержання 3-алкіл-(арил-, гетарил)-1,2,4-триазоліл-5-тіооцтових кислот

1. Спосіб одержання 3-алкіл-(арил-, гетарил)1,2,4-триазоліл-5-тіооцтових кислот формули 1 2 де R=Н, СНз, C2H5, С3Н-7-n, С6Н5, піридил-4, із N-ацилтіосемикарбазидів монохлороцтової кислоти та лугу, який відрізняється тим, що до розчину N-ацилтіосемикарбазиду в воді додають водний розчин лугу, реакційну суміш кип'ятять 1 0,3 години, охолоджують, додають активоване вугілля, кип'ятять 5-10 хвилин, вугілля відфільтровують, додають монохлороцтову кислоту і кип'ятять 1 0,3 години, охолоджують, нейтралізують, осад відфільтровують, промивають водою і сушать. 2. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що на 0,1 моля N-ацилтіосемикарбазиду, розчиненого у воді, додають водний розчин NaOH із розрахунку 0,09-0,1 моля та 0,1-0,11 моля монохлороцтової кислоти. 3. Спосіб за пп.1, 2, який відрізняється тим, що реакційну масу охолоджують до кімнатної температури та нейтралізують 10-20% розчином кислоти хлористоводневої до pH  7. (11) UA 1,2,4-триазоліл-5-тіонів [1,2], які одержують із Nацилтіосемикарбазидів в воді або в органічному розчиннику в присутності лугу або карбонатів лужних металів [3-4]. Взаємодією останніх з монохлороцтовою кислотою в присутності лугу одержані відповідні кислоти Іа-f по схемі 1. (19) Винахід відноситься до хімічної промисловості і може бути використаний у технології виробництва біологічно активних речовин, а також лікарських препаратів, зокрема, вітчизняного препарату «Тіотриазолін». Відомі методи одержання 3-алкіл- (арил-, гетерил)-1,2,4-триазоліл-5-тіооцтових кислот із 3-R 56037 (13) , C2 1 3 56037 4 Як метод одержання кінцевих продуктів цей спосіб приймається як прототип. Недоліком цього способу є одержання цільових продуктів у дві стадії, що знижує вихід 3-R1,2,4-триазоліл-5-тіооцтових кислот, а також збільшує виробничі затрати (електроенергія, органічні розчинники і таке інше). В основу винаходу поставлене завдання роз робити спосіб одержання 3-алкіл-(арил-, гетерил)1,2,4-триазоліл-5-тіооцтових кислот, який би забезпечував збільшення виходу цільових продуктів та зниження виробничих витрат. Рішення поставленого завдання забезпечує спосіб одержання 3-R-1,2,4-тріазоліл-5-тіооцтових кислот з N-ацилтіосемикарбазидів без виділення проміжних 3-R-1,2,4-тріазоліл-5-тіонів по схемі 2. Для чого ацилтіосемикарбазид в водному розчині лугу кип'ятять на протязі 1±0,3 години, охолоджують до 80-90°С, додають активоване вугілля, кип'ятять 5-10 хвилин, вугілля відфільтровують, до фільтрату додають монохлороцтову кислоту і кип'ятять 1±0,3 години, реакційну масу охолоджують до кімнатної температури та додають хлористово дневу кислоту до рН7. Осад цільового продукту відфільтровують, промивають водою і сушать. На прикладі одержання 5-метил-1,2,4триазоліл-5-тіооцтової кислоти нами вивчені оптимальні співвідношення реактивів (ацилтіосемикарбазид - кислота монохлороцтова - натрію гідроксид). Результати наведені в таблиці 1. Таблиця 1 Вихід 3-метил-1,2,4-триазоліл-5-тіооцтової кислоти в залежності від еквімолекулярних співвідношень N-ацилтіосемикарбазиду, лугу та монохлороцтової кислоти Дослід № п/п 1 2 3 4 5 N -ацилтіосемикарбазид моль г 0,1 13,3 0,1 13,3 0,1 13,3 0,1 13,3 0,1 13,3 Взято у реакцію NaOH моль г 0,09 3,6 0,1 4,0 0,11 4,4 0,11 4,4 0,12 4,8 Як видно з таблиці 1 оптимальним є еквімолекулярні співвідношення реактивів, тобто, 1:1:1. Винахід можна ілюструвати наступними прикладами. Приклад 1 До розчину 13,3г (0,1 моль) Nацилтіосемикарбазиду в 40мл води очищеної додають розчин лугу, приготовлений із 3,6г (0,09 моль) NaOH в 20мл води. Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником 1 годину, охолоджують до 80-90°С, додають 0,5г активованого вугілля, кип'ятять 5-10 хвилин. Вугілля відфільтровують, до фільтрату додають 9,5г (0,1 моль) монохлороцтової кислоти (МХОК), суміш кип'ятять 1 годину, охолоджують до кімнатної температури і нейтралізують 10% чи 20% розчином кислоти хлористоводневої до рН  7. Осад, який утворився, відфільтровують, промивають 30мл води очищеної і сушать. Вихід 15,2г (88%). Т. пл.=227°С з розкладом. Кислота монохлороцтова моль г 0,1 9,5 0,1 9,5 0,1 9,5 0,11 10,5 0,1 9,5 Вихід кислоти Іб г 15,2 16,8 15,8 16,6 16,1 % 88 97 91 96 93 Зміна співвідношень реактивів (Nацилтіосемикарбазид-NаОН-МХОК) призводить до виходів цільового продукту, що наведені в таблиці 1. Приклад 2 3-Алкіл-, арил-, гетерил-1,2,4-триазоліл-5тіооцтові кислоти До розчину 0,1 моль N-ацилтіосемикарбазиду в 40мл води очищеної додають 4,0г (0,1 моль) NaOH в 20мл води. Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником 1 годину, охолоджують до 80-90°С, додають 0,5г активованого вугілля, кип'ятять 5-10 хвилин. Вугілля відфільтровують, до фільтрату додають 9,5г (0,1 моль) МХОК, суміш кип'ятять 1 годину, охолоджують до кімнатної температури і нейтралізують 10% чи 20% розчином кислоти хлористоводневої до рН  7. Осад який утворився відфільтровують, промивають 30мл води очищеної. При цьому одержують продукти Іа-f (таблиця 2). 5 56037 Таблиця 2 Вихід та температури плавлення кислот Іа-f №№ споТ. пл., °С (з розR Вихід, % лук кладом) Іа H 88 192-194 Іb СН3 97 226-228 Іс С2Н5 96 188-190 Id н-С3Н7 95 211-214 Іе С6Н5 96 209-211 If 4-піридил 91 215-216 Комп’ютерна верстка Н. Лисенко 6 Аналоги: 1. Willems J.F., Vandenberghe A., Bull.Soc. Chim., Beiges, 1966, 75, №5-6, С.358-365. 2. Азарян М.С., Иродян Н.С., Ароян A.A. Арм. хим. журнал, 1975, 28, №9, С.709-714. 3. Rudnichka W., Sawlewicz Z. Gdansk Tow. Nauk, Rozpr. Wydz.; 1967, т.3, №4, С.335-341. 4. Черковская Л.Г. Синтез, физико-химические и биологические свойства 5-алкилтио- и 5карбоксиалкилтио-1,2,4-триазолов. Автореф. диссерт. на соискание кандидата фармацевтических наук, Харьков, 1990г. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601