Спосіб одержання похідних 3-гетарил-1,2,4,5-тетрагідропіроло (1,2-а)хіназолін-2,5-діонів

1 Спосіб одержання похідних 3-гетарил1,2,4,5-тетрапдропіроло[1,2-а]хіназолш-2,5-дюнів загальної формули (І), X=NH, НСНз, S, Y=H, СІ, Вг, F 2 - це водень, метил, хлор, бром, йод або меток? сигрупа, виходячи з 2-гетарил-3-кето-4-хлорбутаннітрилів загальної формули (II), О NC СІ О R, де Ri має наведені вище значення, який відрізняється тим, що 2-гетарил-3-кето-4хлорбутаннітрили загальної формули (II) вводять у взаємодію з антраніловою або з заміщеною по фенільному ядру 2-амшобензойною кислотою в бутиловому спирті при нагріванні в присутності основи, після чого кінцевий продукт виділяють фільтруванням та при необхідності перекристалізовують з ВІДПОВІДНОГО розчинника 2 Спосіб по п 1, який відрізняється тим, що як основа використовується триетиламін Даний винахід стосується галузі органічної хімм, зокрема хімії гетероциклічних сполук, а саме способу одержання похідних З-гетарил-1,2,4,5 тетрапдропіроло[1,2-а]хіназолін-2,5-дюнів ноі формули (І), за гал ь 00 (О ю 45468 амінобензойними кислотами кип'ятять в органічному розчиннику в присутності основи, після чого кінцевий продукт виділяють фільтруванням та при необхідності перекристалізовують з ВІДПОВІДНОГО розчинника Найкращих результатів було досягнуто при проведені реакції в бутанолі в присутності еквівалентної КІЛЬКОСТІ триетиламіну Цей спосіб дозволяє використовувати заміщені в ароматичному ядрі 2-амінобензойні кислоти, що приводить до 7,8-заміщених-3-гетарил-1,2,4,5ПДЄ тетрапдропіроло[1,2-а]хіназолін-2,5-дюнів Винахід може бути проілюстровано нижченаR,= веденими прикладами Приклад 1 де Y=H СІ, Вг деХ=МН, NMe,S 3-(2-Бензімідазоліл)-1,2,4,5R2 - це водень, метил, хлор бром, йод або мететрапдропіроло[1,2-а]хіназолін-2,5-дюн токсигрупа, До розчину 0,003 моль 2-(2-бензімідазоліл)-3які можуть бути використані як фізіологічне аккето-4-хлорбутаннітрилу та 0,0035 моль антранітивні речовини або проміжні продукти в їх синтезі лової кислоти в Юмл н-бутанолу додають 0,0035 Відомий спосіб одержання 3-(гет)арил-1,2,4,5моль триетиламіну та кип'ятять на протязі 6 годин тетрапдропіроло[1,2-а]хіназолін-2,5-дюнів ( Ю М Реакційну суміш охолоджують Осад, що випав, Воловенко, Ф С Бабичев //Ас СССР № 751024 відфільтровують, промивають н-бутанолом, потім МКИ C07D 487/04), який базується на взаємодії водою Перекристалізовують з ДМФА (гет)арилацетонітрилів з етиловим естером N-(2Вихід 80% від теоретичного ТТОпл>300°С карбетоксифеніл)гліцину в присутності mpemЗнайд %N = 17 84 СівНЛСЬРозр %N = 17 71 бутилату натрію в піридині Недоліком цього споЯМР1Н (yCF 3 CO 2 D, 100МГц, 5, м ч ) 5,11 (2Н, собу є мала доступність етилового естеру N-(2с, СНг), 7,6 - 7,9 (6Н, м, протони бензімідазолу, 9карбетоксифеніл)гліцину Окремо треба відзначиН, 7-Н), 8,12 (1Н, T(J = 9 Гц), 8-Н), 8,55 (1Н, fl(J = 9 ти, що заміщені в ароматичному ядрі етилові есГЦ), 6-Н) тери І\І-(2-карбетоксифеніл)гліцину невідомі Приклад 2 Найбільш близьким за технічною суттю є спо7,8-Диметокси-3-[4-(4-хлорфеніл)тіазол-2-іл]сіб одержання З-гетарил-1,2,4,51,2,4,5-тетрапдропіроло[1,2-а]хіназолш-2,5-дюн тетрапдропіроло[1,2-а]хіназолін-2,5-дюнів виходяДо розчину 0,003 моль 2-[4-(4чи з 2-гетарил-3-кето-4-хлорбутан-нітрилів та есхлорфеніл)тіазол-2-іл]-3-кето-4-хлорбутаннітрилу теру антранілової кислоти (Воловенко Ю М , Бабіта 0,0035 моль 4,5-диметоксиантраніловоі кислоти чев Ф С //Укр хім журн , 1977, Т 43, №7, с 711) в 10 мл н-бутанолу додають 0,0035 моль триетиРеакцію ведуть в пропанолі без використання осламіну та кип'ятять на протязі 5 годин Реакційну нови Цей спосіб потребує трудомісткої стадії ессуміш охолоджують Осад, що випав, відфільтротеріфікацм антранілової кислоти, чим обмежується вують, промивають н-бутанолом, потім водою доступність отриманих сполук Перекристалізовують з ДМФА В основу винаходу поставлено задачу створиВихід 67% від теоретичного ТТОпл>300°С ти більш зручний спосіб одержання похідних 3Знайд %N = 9 33, %СІ = 7 90, %S = 6 89 гетарил-1,2,4,5-тетрапдропіроло[1,2-а]хшазолшC22H16CIN3O4S Розр %N = 9 26, %СІ = 7 81 %S = 2,5-дюнів шляхом використання більш доступних 7 06 вихідних речовин, за рахунок чого забезпечити ЯМР1И (у CF3CO2D, 100МГц, 5, м ч ) 4,17 (ЗН, розширення асортименту одержаних сполук с, ОСНз), 4,21 (ЗН, с, О СНз), 5,20 (2Н, с, СН2), 7,08 Поставлене завдання вирішується при здійс(1Н, с, 9-Н), 7,78 (1Н, с, протон тіазолу), 7,67 (4Н, ненні способу одержання похідних 3-гетарилвикривлений с, протони п- фенілену), 7,87 (1Н, с, 1,2,4,5-тетрапдропіроло[1,2-а]хіназолш-2,5-дюнів 6-Н) загальної формули (І), що полягає в тому, що суПриклад З міш 2-гетарил-3-кето-4-хлорбутаннітрилів загаль7,8-Диметокси-3-(2-бензімідазоліл)-1,2,4,5ної формули(ІІ), тетрапдропіроло[1,2-а]хіназолін-2,5-дюн До розчину 0,003 моль 2-(2-бензімідазоліл)-3кето-4-хлорбутаннітрилу та 0,0035 моль 4,5диметоксиантранілової кислоти в Юмл н-бутанолу додають 0,0035 моль триетиламіну та кип'ятять на CN СІ протязі 5 годин Реакційну суміш охолоджують Осад, що випав, відфільтровують, промивають н(II) бутанолом, потім водою Перекристалізовують з ДМФА Вихід 75% від теоретичного ТТОпл>300°С R,= Знайд %N = 14 53 C20H16N4O4 Розр %N = 14 35 ЯМР1Н (у CF3CO2D, 100МГц, 5, м ч ) 4,17 (ЗН, де X=NH, NCH ,S с, О СНз), 4,22 (ЗН, с, О СН3), 5,15 (2Н, с, СН2), антраніловою або з заміщеними 27,06 (1Н, с, 9-Н), 7,73 + 7,88 (5Н, м+с, протони бе XJ-. 5 45468 нзімідазолу + 6-Н) Знайд %N = 9 33, %Br = 17 80, %S = 719 C 2 iHi 4 BrN 3 O 2 S Розр %N = 9,29, %Br = 17 66, %S Приклад 4 = 7 09 7-Йод-3-[4-(4-хлорфеніл)тіазол-2-іл]-1,2,4,51 тетрапдропіроло[1,2-а]хіназолін-2,5-дюн ЯМР Н (yCF 3 CO 2 D, 100МГц, 5, м ч ) 2,61 (ЗН, с, СН3), 5,15 (2Н, с, СН2), 7,4 - 8,0 (7Н, м, протон До розчину 0,003 моль 2-[4-(4тіазолу, протони п-фенілену, 9-Н, 8-Н), 8,29 (1Н, хлорфеніл)тіазол-2-іл]-3-кето-4-хлорбутаннітрилу та 0,0035 моль 5-йодантраніловоі кислоти в Юмл fl(J = 3Гц), 6-Н) н-бутанолу додають 0,0035 моль триетиламіну та Приклад 6 кип'ятять на протязі 5 годин Осад, що випав, від7-Хлор-3-(2-бензімідазоліл)-1,2,4,5фільтровують, промивають н-бутанолом, потім тетрапдропіроло[1,2-а]хіназолін-2,5-дюн водою Перекристалізовують з ДМФА До розчину 0,003 моль 2-(2-бензімідазоліл)-3> Вихід 79% від теоретичного ТТОпл 300°С кето-4-хлорбутаннітрилу та 0,0035 моль 5Знайд %N = 8 33, %S = 6 37 C20H11CIIN3O2S Розр хлорантранілової кислоти в Юмл н-бутанолу до%N = 8 28, %S = 617 дають 0,0035 моль триетиламіну та кип'ятять на 1 протязі 6 годин Реакційну суміш охолоджують ЯМР Н (у CF3CO2D, 100МГц, 5, м ч ) 5,13 (2Н, Осад, що випав, відфільтровують, промивають нс, СН2), 7,35 (1Н,fl(J= 9Гц), 9-Н), 7,70 + 7,78 (5Н, бутанолом, потім водою Перекристалізовують з викривлений с + с, протони п- фенілену + протон ДМФА тіазолу), 8,38 (1Н, дfl(J= 9Гц, J = 3Гц), 8-Н), 8,87 (1Н,fl(J= 3Гц), 6-Н) Вихід 68% від теоретичного ТТОпл>300°С Приклад 5 Знайд %N = 16 00, %СІ = 10 23, Ci 8 HnCIN 4 O 2 Розр %N = 15 97, %СІ = 10 11 7-Метил-3-[4-(4-бромфеніл)тіазол-2-іл]-1,2,4,5тетрапдропіроло[1,2-а]хіназолін-2,5-д'юн ЯМР1Н (yCF 3 CO 2 D, 100МГц, 5, м ч ) 5,11 (2Н, с, СН2), 7,55 (1Н,fl(J= 9 Гц), 9-Н), 7,6 - 7,9 (4Н, м, До розчину 0,003 моль 2-[4-(4протони бензімідазолу), 8,03 (1Н, flfl(J = 9Гц, J = бромфеніл)тіазол-2-іл]-3-кето-4-хлорбутаннітрилу 2Гц), 8-Н), 8,45 (1Н,fl(J= 2Гц), 6-Н) та 0,0035 моль 5-метилантраніловоі кислоти в Юмл н-бутанолу додають 0,0035 моль триетилаТаким чином, результатами винаходу є суттєміну та кип'ятять на протязі 5 годин Осад, що виве спрощення процесу одержання похідних 3пав, відфільтровують, промивають н-бутанолом, гетарил-1,2,4,5-тетрапдропіроло[1,2-а]хшазолшпотім водою Перекристалізовують з ДМФА 2,5-дюнів, значне підвищення їх доступності та розширення асортименту одержаних сполук Вихід 73% від теоретичного ТТОпл>300°С ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044)456-20- 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71