Сполуки 1-[1-(гетеро)арил-1-пергідроксіалкілметил]-піперазину, спосіб їх одержання та лікарський засіб, який містить ці сполуки

1. Сполуки загальної формули І C2 2 (19) 1 3 75590 4 містком, утвореним карбонілом, тіокарбонілом або ною хворобливою чутливістю і/або порушенням метиленом, необов'язково заміщеним проходження випорожнень в області ободової ки(нижч.)алкілом або С4-С5алкіленом, шки. k означає 0 або 1, 9. Застосування за п. 8, де порушення являє соl означає 0 або 1, бою синдром подразненого кишечнику (IBS). m означає 0 або 1 і 10. Спосіб одержання сполук загальної формули І n означає 0 або 1, R6 означає галоген або водень, і R7 означає галоген або водень, а також фізіологічно прийнятні кислотно-адитивні солі сполук формули І. 2. Сполуки за п. 1, де А означає тіофен або фуран. (I), 3. Сполуки за п. 1, де k дорівнює 1, а n дорівнює 0. 4. Сполуки за п. 1, де кожний з радикалів R6 і R7 означає хлор. 5. Сполуки за п. 1, де хіральний центр *С має Sконфігурацію. 6. Сполуки формули І за будь-яким з попередніх у якій А означає нафтил, феніл, необов'язково пунктів, вибрані з групи, яка включає: заміщений гідроксигрупою, моно- або біциклічний N-((2S)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-{4-[(2S,3R,4R)гетероарил або необов'язково заміщений фенілом 2,3,4,5-тетрагідрокси-1-(3-тієніл)пентил]-1С3-С6алкеніл, піперазиніл}бутил)-N-метилбензамід; Z означає підгрупу загальної формули N-((2S)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-{4-[(2S)-2,3дигідрокси-1-(2-фурил)пропіл]-1піперазиніл}бутил)-N-метилбензамід; (2S)-2-(ацетилокси)-3-{4-[(3S)-4[бензоїл(метил)аміно]-3-(3,4-дихлорфеніл)бутил]1-піперазиніл}-3-(2-фурил)пропілацетат; N-[(2S)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-(4-{2-фурил[(4S)-2оксо-1,3-діоксолан-4-іл]метил}-1піперазиніл)бутил]-N-метилбензамід; , N-((2S)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-{4-[(1S,2R)-2,3де R1 означає водень або (нижч.)алканоїл або ра2 3 4 5 дигідрокси-1-(3-тієніл)пропіл]-1-піперазиніл}бутил)зом з одним із інших замісників з R , R , R і R N-метилбензамід; може утворювати 5- або 6-членне кільце, що зв'яN-((2S)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-{4-[(2S)-2,3зується містком, утвореним карбонілом, тіокарбодигідрокси-1-(3-фурил)пропіл]-1нілом або метиленом, необов'язково заміщеним піперазиніл}бутил)-N-метилбензамід; (нижч.)алкілом або С4-С5алкіленом, N-((2S)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-{4-[(2R,3R,4R)R2 означає водень або (нижч.)алканоїл або разом 2,3,4,5-тетрагідрокси-1-(3-тієніл)пентил]-1з одним із інших замісників з R1, R3, R4 і R5 може піперазиніл}бутил)-N-метилбензамід; утворювати 5- або 6-членне кільце, що зв'язується N-((2S)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-{4-[(2S,3R,4R)містком, утвореним карбонілом, тіокарбонілом або 2,3,4,5-тетрагідрокси-1-(2-фурил)пентил]-1метиленом, необов'язково заміщеним піперазиніл}бутил)-N-метилбензамід; (нижч.)алкілом або С4-С5алкіленом, N-((2S)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-{4-[(2R)-2,3R3 означає водень або (нижч.)алканоїл або разом дигідрокси-1-(3-тієніл)пропіл]-1-піперазиніл}бутил)з одним із інших замісників з R1, R2, R4 і R5 може N-метилбензамід; утворювати 5- або 6-членне кільце, що зв'язується N-((2S)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-{4-[(2R,3S,4S)містком, утвореним карбонілом, тіокарбонілом або 2,3,4,5-тетрагідрокси-1-(3-тієніл)пентил]-1метиленом, необов'язково заміщеним піперазиніл}бутил)-N-метилбензамід; (нижч.)алкілом або С4-С5алкіленом, N-((2S)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-{4-[(2S,3R,4R)R4 означає водень або (нижч.)алканоїл або разом 2,3,4,5-тетрагідроксіацетил-1-(3-тієніл)пентил]-1з одним із інших замісників з R1, R2, R3 і R5 може піперазиніл}бутил)-N-метилбензамід; утворювати 5- або 6-членне кільце, що зв'язується N-((2S)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-{4-[(2S,3R)-2,3,4містком, утвореним карбонілом, тіокарбонілом або тригідрокси-1-(3-тієніл)бутил]-1-піперазиніл}бутил)метиленом, необов'язково заміщеним N-метилбензамід і (нижч.)алкілом або С4-С5алкіленом, N-((2S)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-{2-фурил[(4S)-2R5 означає водень або (нижч.)алканоїл або разом тіоксо-1,3-діоксолан-4-іл]метил}-1з одним із інших замісників з R1, R2, R3 і R4 може піперазиніл)бутил)-N-метилбензамід. утворювати 5- або 6-членне кільце, що зв'язується 7. Лікарський засіб, який містить фармакологічно містком, утвореним карбонілом, тіокарбонілом або ефективну кількість сполуки за п. 1 і звичайні фаметиленом, необов'язково заміщеним рмацевтичні допоміжні речовини і/або носії. (нижч.)алкілом або С4-С5алкіленом, 8. Застосування сполук за п. 1 для одержання фаk означає 0 або 1, рмацевтичних композицій, призначених для лікуl означає 0 або 1, вання і/або профілактики у ссавців і людей функm означає 0 або 1 і ціональних або запальних порушень у нижній n означає 0 або 1, ділянці кишечнику, що супроводжуються підвищеR6 означає галоген або водень, і 5 75590 6 R7 означає галоген або водень, а також їх фізіолоу якій R8 означає алкіл з прямим або розгалужегічно прийнятних солей, що полягає в тому, що ним ланцюгом, що містить 1-3 атоми вуглецю, при сполуки загальної формули II необхідності ацилюють підгрупу Z, або в отриманій сполуці формули І, де щонайменше два замісники з R1, R2, R3, R4 і R5 означають водень, взаємодією з реакційноздатною еквівалентною з точки зору синтезу карбонільною або тіокарбонільною сполу(II), кою карбонілюють, відповідно тіокарбонілюють підгрупу Z, або отриману сполуку формули І, де щонайменше два замісники з R1, R2, R3, R4 і R5 означають водень, взаємодією підгрупи Z з ди(нижч.)алкілкетоном або з С5у якій R6 і R7 мають вказані вище значення, піддаС6циклоалкілкетоном перетворюють у 5- або 6ють взаємодії зі сполукою загальної формули III членне кільце, що зв'язується містком, утвореним A-B(ОН)2 (III), метиленом, необов'язково заміщеним у якій А має вказане вище значення, і зі сполукою (нижч.)алкілом або С4-С5алкіленом, і отриману загальної формули IV сполуку формули І при необхідності переводять у її кислотно-адитивну сіль або кислотно-адитивну сіль перетворюють у вільну сполуку формули І. 11. Сполуки загальної формули II (IV), у якій R1, R2, R3, R4, R5, k, l, m і n мають вказані вище значення, і потім в отриманій сполуці формули І, де щонайменше один замісник з R1, R2, R3, R4 і R5 означає водень, взаємодією зі сполукою загальної формули VIII, R8-COOH (VIII) Даний винахід стосується нових, які мають антагоністичну активність у відношенні рецепторів тахікініну 1-[1-(гетеро)арил-1пергідроксіалкілметил]піперазинових сполук, а також лікувальні засоби, що містять ці сполуки. Винахід стосується також способу одержання вищевказаних нових піперазинових сполук і проміжних продуктів, які використовуються при здійсненні цього способу. До тахікінінів належать такі нейропептиди, як речовина Р, нейрокінін А та нейрокінін В, які зустрічаються в природних умовах. Тахікініни діють як агоністи рецепторів, що присутні в організмі великих ссавців і людей, таких як рецептори нейрокініну 1 (NK-1), нейрокініну 2 (NK-2) і нейрокініну 3 (NK-3). Отримані штучним шляхом сполуки, які мають антагоністичну активність у відношенні рецепторів тахікініну, звичайно класифікують відповідно до їх відносної здатності зв'язуватися з одним або декількома з трьох вказаних вище підтипів. Тахікініни беруть участь у фізіологічних процесах, наприклад відіграють важливу роль у передачі больового імпульсу, при блювоті, нейрогенних запаленнях, запаленнях сечового міхура, запальних захворюваннях суглобів або при астматичних ускладненнях. З ЕР 0474561 А1 вже відомі, зокрема, піперазинові похідні, які мають активність як антагоністи рецептора NK-2. (ІІ), у якій R6 означає галоген або водень, a R7 означає галоген або водень. У WO 96/10568 описані інші піперазинові похідні, які можуть мати активність як антагоністи рецепторів тахікініну. В основу даного винаходу була покладена задача одержати нові діючі речовини, що володіли би властивостями антагоністів рецепторів тахікініну і поліпшеним профілем дії і які можна було б застосовувати насамперед для лікування периферичних порушень, таких як функціональні і запальні порушення шлунково-кишкового тракту. При створенні винаходу несподівано було встановлено, що група нових 1-[1-(гетеро)арил-1пергідроксіалкілметил]піперазинових сполук має антагоністичні властивості у відношенні рецепторів тахікініну, насамперед антагоністичні властивості у відношенні рецептора NK-2, а також має яскраво виражену дію на периферичну ділянку. Унаслідок цього група запропонованих за винаходом сполук найбільше придатна для лікування периферичних порушень, у яких тахікініни, насамперед нейрокінін А, беруть участь як медіатори, наприклад для лікування і/або профілактики функціональних і запальних порушень шлунково-кишкового тракту. У контексті даного опису поняття "(гетеро)арил" може позначати як арильні, так і гетероарильні радикали. Об'єктом винаходу є нові 1-[1-(гетеро)арил-1пергідроксіалкілметил]піперазинові сполуки загальної формули І 7 75590 8 ду є надалі лікувальні засоби, що містять сполуки формули І. Об'єктом винаходу є також спосіб одержання сполук формули І і проміжні продукти, що використовують при здійснені цього способу. Якщо в сполуках формули І або в інших сполуках, що підпадають під обсяг даного винаходу, замісники представляють собою або містять (нижч.)алкіл, то він у кожному випадку може мати прямий або розгалужений ланцюг і містити від 1 до 4 атомів вуглецю. Якщо замісники в сполуках формули І означають галоген, то він може представляти собою фтор, хлор або бром. Кращим є хлор. у якій Якщо замісники містять (нижч.)алканоїл, то він А означає нафтил, феніл, необов'язково заміможе мати прямий або розгалужений ланцюг і місщений гідроксигрупою, моно-або біциклічний гететити від 2 до 4 атомів вуглецю. Кращим роарил або необов'язково заміщений фенілом С3(нижч.)алканоїлом є ацетил. Сбалкеніл, Підгрупа А переважно представляє собою моΖ означає підгрупу загальної формули ноциклічний гетероарил. Таким моноциклічним гетероарилом є передусім тіофен, фуран і пірол. Кращими є тіофен і фуран. Якщо А представляє собою біциклічний гетероарил, то кращими є бензотіофен, бензофуран і індол. Якщо А представляє собою С3-С6алкеніл, необов'язково заміщений фенілом, то алкеніловий ланцюг може бути прямим або розгалуженим і переважно представляє собою 1-алкеніл. Якщо один із замісників, що відносяться до піде дгрупи Z, з кількості R1, R2, R3, R4 і R5 сумісно з R1 означає водень або (нижч.)алканоїл або одним із інших замісників цієї групи представляє разом з одним із інших замісників з кількості R2, R3, собою 5- або 6-членне кільце, що зв'язується містR4 і R5, може утворювати 5- або 6-членне кільце, ком, утвореним необов'язково заміщеним що зв’язується містком, утвореним карбонілом, (нижч.)алкілом або С4-С5алкіленом метиленом, то тіокарбонілом або метиленом, необов'язково зав цьому випадку кращими є 5- або 6-членне кільця, міщеним (нижч.)алкілом або С4-С5алкіленом, які зв'язуються містком, утвореним метиленом, R2 означає водень або (нижч.)алканоїл або 1,1-диметилметиленом, 1,1-спіроразом з одним із інших замісників з кількості R1, R3, тетраметиленметиленом або 1,1-спіроR4 і R5 може утворювати 5- або 6-членне кільце, пентаметиленметиленом. Відповідні 5-або 6що зв'язується містком, утвореним карбонілом, членні кільця, з'єднані карбонільним містком, натіокарбонілом або метиленом, необов'язково зазивають циклічними карбонатами. Відповідні 5міщеним (нижч.)алкілом або С4-С5алкіленом, або 6-членні кільця, зв'язані тіокарбонільним містR3 означає водень або (нижч.)алканоїл або ком, називають циклічними тіокарбонатами. k перазом з одним із інших замісників з кількості R1, R2, реважно дорівнює 1. n переважно дорівнює 0. R4 і R5 може утворювати 5- або 6-членне кільце, Кращими значеннями Ζ є, таким чином, необов'язщо зв'язується містком, утвореним карбонілом, ково заміщений 1,2-діольний залишок, 1,2,3тіокарбонілом або метиленом, необов'язково затріольний залишок або 1,2,3,4-тетрольний залиміщеним (нижч.)алкілом або С4-С5алкіленом, шок. Атоми вуглецю, які несуть замісники R1, R2, R4 означає водень або (нижч.)алканоїл або R3 і R4, є асиметричними й у кожному випадку мо1 2 разом з одним із інших замісників з кількості R , R , жуть знаходитися в двох різних конфігураціях. R3 і R5 може утворювати 5- або 6-членне кільце, Унаслідок цього Ζ може бути представлений в що зв'язується містком, утвореним карбонілом, декількох стереоізомерних формах. Під обсяг датіокарбонілом або метиленом, необов'язково заного винаходу підпадають поряд зі сполуками фоміщеним (нижч.)алкілом або С4-С5алкіленом, рмули І, що містять суміші стереоізомерних форм R5 означає водень або (нижч.)алканоїл або підгрупи Ζ, також сполуки формули І, що містять разом з одним із інших замісників з кількості R1, R2, чисті ізомери підгрупи Ζ. Кращими підгрупами Ζ є R3 і R4 може утворювати 5- або 6-членне кільце, ксило-1,2,3,4-тетрагідроксибутил, ліксо-1,2,3,4що зв'язується містком, утвореним карбонілом, тетрагідроксибутил, арабіно-1,2,3,4тіокарбонілом або метиленом, необов'язково затетрагідроксибутил, трео-1,2,3-тригідроксипропіл, міщеним (нижч.)алкілом або С4-С5алкіленом, еритро-1,2,3-тригідроксипропіл, а також гліцероk означає 0 або 1, 1,2-дигідроксіетил. Оптимальні результати досяl означає 0 або 1, гаються переважно за наявності вуглеводів, вибm означає 0 або 1 і раних з D-ряду вуглеводів, що входять до підгрупи n означає 0 або 1, Ζ. Кращими є чисті діастереоізомери підгрупи Ζ. R6 означає галоген або водень і Найбільш кращими сполуками формули І є R7 означає галоген або водень, сполуки з групи, що включає а також фізіологічно прийнятні кислотноN-((2S)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-{4-[(2S,3R,4R)адитивні солі сполук формули І. Об'єктом винахо2,3,4,5-тетрагідрокси-1-(тієніл)пентил]-1 9 75590 10 піперазиніл}бутил-N-метилбензамід, формули І, в якій щонайменше один замісник з N-((2S)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-{4[(2S)-2,3кількості R1, R2, R3, R4 і R5, означає водень, взаєДигідрокси-1-(2-фурил)пропіл]-1модією зі сполукою загальної формули VIII піперазиніл}бутил-N-метилбензамід, R8-COOH (VIII) (2S)-2-(ацетилокси)-3-{4-[(3S)-4у якій R означає алкіл з прямим або розгалу[бензоїл(метил)аміно]-3-(3,4-дихлорфеніл)бутил]женим ланцюгом, що містить 1-3 атоми вуглецю, 1-піперазиніл}-3-(2-фурил)пропілацетат, при необхідності ацилюють підгрупу Z, або в отриN-[(2S)-2-(3,4)-дихлорфеніл)-4-(4-{2маній сполуці формули І, де щонайменше два зафурил[(4S)-2-оксо-1,3-д1оксолан-4-іл]метил}-1місники з кількості R1, R2, R3, R4 і R5, позначають піперазиніл)бутил]-N-метилбензамід, водень, взаємодією з реакційноздатною еквівалеN-((2S)-2-(3,4)-дихлорфеніл)-4-{4-[(1S,2R)-2,3нтною з точки зору синтезу сполукою карбонілюдигідрокси-1-(3-тієніл)пропіл]-1-піперазиніл}бутилють, відповідно тіокарбонілюють підгрупу Z, або N-метилбензамід, отриману сполуку формули І, де щонайменше два N-((2S)-2-(3,4)-дихлорфеніл)-4-{4-[(2S)-2,3замісники з кількості R1, R2, R3, R4 і R5, позначають дигідрокси-1-(3-фурил)пропіл]-1-піперазиніл}бутилводень, взаємодією підгрупи Ζ з N-метилбензамід, ди(нижч.)алкілкетоном або з С 5N-((2S)-2-(3,4)-дихлорфеніл)-4-{4-[(2R,3R,4R)С6циклоалкілкетоном перетворюють в похідне з 52,3,4,5-тетрагідрокси-1-(3-тієніл)пентил]-1або 6-членним кільцем, з'єднаним містком, утвопіперазиніл}бутил-N-метилбензамід, реним метиленом, необов'язково заміщеним N-((2S)-2-(3,4)-дихлорфеніл)-4-{4-[(2S,3R,4R)(нижч.)алкілом або С4-С5алкіленом, і отриману 2,3,4,5-тетрагідрокси-1-(2-фурил)пентил]-1сполуку формули І при необхідності переводять у піперазиніл}бутил-N-метилбензамід, її кислотно-адитивну сіль або кислотно-адитивну N-((2S)-2-(3,4)-дихлорфеніл)-4-{4-[(2R)-2,3сіль переводять у вільну сполуку формули І. дигідрокси-1-(3-тієніл)пропіл]-1-піперазиніл}бутилОписану вище реакцію можна здійснювати віN-метилбензамід, домим методом в умовах реакції Манніха з бороN-((2S)-2-(3,4)-дихлорфеніл)-4-{4-[(2R,3S,4S)новими кислотами [див., наприклад, N.A. Petasis і 2,3,4,5-тетрагідрокси-1-(3-тієніл)пентил]-1ін., Journal of the American Chemical Society 120 піперазиніл}бутил)-N-метилбензамід, (1998) 11798-11799, WO 98/00398 або WO N-((2S)-2-(3,4)-дихлорфеніл)-4-{4-[(2S,3R,4R)00/24510]. Відповідно до цього сполуку формули II 2,3,4,5-тетрагідроксіацетил-1-(3-тієніл)пентил]-1можна піддавати взаємодії за реакцією, проведепіперазиніл}бутил)-N-метилбензамід, ною в одній реакційній посудині, з бороновою кисN-((2S)-2-(3,4)-дихлорфеніл)-4-{4-[(2S,3R)лотою формули III і вуглеводом формули IV, що 2,3,4-тригідрокси-1-(3-тієніл)бутил]-1при необхідності несе прийнятні захисні групи, у піперазиніл}бутил-N-метилбензаміді розчиннику, який є інертним в умовах реакції. ЗаN-((2S)-2-(3,4)-дихлорфеніл)-4-{2-фурил[(4S)хисні групи, які можна застосовувати для вуглево2-тіоксо-1,3-діоксолан-4-іл]метил}-1дів, відомі та описані, наприклад, у [J.A.W. піперазиніл)бутил-N-метилбензамід. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Сполуки формули І і їх кислотно-адитивні солі вид-во Plenum Press, 1973, або в T.W. Green, P.G. можна одержувати взаємодією сполуки загальної Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", видформули II, во Wiley and Sons, 1999]. Як розчинники можна використовувати біполярні протонні органічні розчинники, такі як (нижч.)алканоли, наприклад С1С4алканоли з прямим або розгалуженим ланцюгом, переважно етанол, або суміші вказаних вище розчинників з водою або з біполярними апротонними розчинниками, такими як (нижч.)галоалкани, переважно дихлорметан. Реакцію доцільно проводити при температурі в інтервалі від кімнатної до температури кипіння розчинника або суміші розчинників. Сполуки формул II, III і IV переважно піддавати взаємодії між собою у вказаному поряду якій R6 і R7 мають вказані вище значення, зі ку. Разом з тим сполуку формули II можна також сполукою загальної формули III спочатку піддавати взаємодії зі сполукою формули А-В(ОН)2 III IV, а потім зі сполукою формули III. Новий хіральу якій А має вказане вище значення, і зі сполуний центр, що утворюється за результатами такої кою загальної формули IV реакції сполучення, який несе підгрупи А і Ζ у сполуках формули І в значній мірі утворюється за даними аналізу діастереоізомерів переважно у вигляді "анти"-продукту. Сполуки формули І, що мають у підгрупі Ζ щонайменше одну вільну гідроксигрупу, можна потім при необхідності піддавати взаємодії зі сполуками формули VIII, у результаті чого відбувається ацилювання вільних гідроксигруп у підгрупі Ζ. Як правило, у цих умовах відбувається перацилювання 1 2 3 4 5 у якій R , R , R , R , R , k, I, m і n мають вказані вільних гідроксигруп у підгрупі Ζ. Як ацилюючий вище значення, і потім або в отриманій сполуці 11 75590 12 агент при цьому можна використовувати кислоти С6циклоалкілкетонами є циклопентанон і циклогеформули VIII або їх реакційноздатні похідні. Як ксанон. реакційноздатні похідні можна застосовувати наЯкщо потрібно одержати сполуки формули І, самперед ангідриди кислот і галогенангідриди кисде замісники R1, R2, R3, R4 і/або R5, що входять до лот. Ацилювання можна проводити з застосуванпідгрупи Ζ, мають відмінні від водню значення, ням інертного в реакційних умовах органічного слід виходити переважно з вуглеводневих сполук розчинника, переважно при температурі від -20°С формули IV, які щонайменше в -положенні віднодо кімнатної температури. Як розчинник при цьому сно альдегідної функціональної групи містять віможна використовувати насамперед ароматичні льні гідроксигрупи.При цьому доцільно використовуглеводні, такі як бензол або толуол, циклічні або вувати сполуки формули IV, у якій R1, R2, R3, R4 і такі, що мають розімкнутий ланцюг R5 означають водень. Потім вільні гідроксигрупи ди(нижч.)алкілові ефіри, такі як діетиловий ефір, можна при необхідності піддавати описаним вище тетрагідрофуран (ТГФ) або діоксан, частково галаметодом ацилюванню, карбонілюванню, тіокарбогеновані (нижч.)вуглеводені, такі як дихлорметан, нілюванню або взаємодії з придатним для цього або суміш цих розчинників. Якщо як ацилюючий кетоном. агент використовують ангідрид або галогенангідСполуки формули II є новими сполуками, що рид кислоти формули VIII, то ацилювання доцільпереважно придатні для використання як проміжно проводити в присутності зв'язуючого кислоту них продуктів при одержанні нових діючих речореагенту. Як подібний зв'язуючий кислоту реагент вин, наприклад, для одержання сполук формули І, можна застосовувати розчинні в реакційній суміші які мають антагоністичну активність у відношенні ненуклеофільні органічні основи, такі як піридин, рецепторів тахікініну. триетиламін або 4-диметиламінопіридин. ЗастосоСполуки формули II можна одержувати взаєвані в надлишку органічні основи можуть служити модією сполуки загальної формули V як розчинники. Сполуки формули І, що мають у підгрупі Ζ щонайменше дві вільні гідроксильні групи, можна після їх одержання описаним вище методом при необхідності піддавати взаємодії не зі сполуками формули VIII, а з реакційноздатними, еквівалентними з точки зору синтезу карбонільними або тіокарбонільними сполуками, що дозволяє карбонілювати, відповідно тіокарбонілювати підгрупи Ζ. Таку взаємодію можна здійснювати відомим методом. Так, наприклад, сполуку формули І можна піддавати реакції в інертному в реакційних умовах у якій R6 і R7 мають вказані вище значення, а X органічному розчиннику. Як приклад реакційноздаозначає галоген, насамперед йод, із захищеним тних, еквівалентних с точки зору синтезу карбоніпіперазиновим похідним загальної формули VI льних сполук, можна назвати фосген або реагуючі по типу фосгену сполуки, такі як біс(трихлорметил)карбонат (трифосген), трихлорметиловий ефір хлормурашиної кислоти (дифосген) або насамперед карбонілдіімідазол. Для застосування як реакційноздатної, еквівалентної с у якій SG означає захисну групу, що вилучаточки зору синтезу тіокарбонільної сполуки придається, насамперед трет-бутоксикарбоніл, з настутний насамперед Ν,Ν'-тіокарбонілдіімідазол. У пним видаленням захисної групи SG відомим мереакційну суміш доцільно додавати зв'язуючий тодом. Вищевказану реакцію можна проводити в кислоту реагент. Як такі зв'язуючі кислоту реагенти інертному в реакційних умовах органічному розможна застосовувати зв'язуючі кислоту реагенти, чиннику, такому як ароматичний вуглеводень, нащо вказані вище при опису взаємодії сполук форсамперед толуол, або в циклічному або такому, мули І зі сполуками формули VIII. Реакцію переващо має розімкнутий ланцюг ди(нижч.)алкіловому жно здійснюють при температурі від -20°С до кімефірі, насамперед ТГФ, або переважно в суміші натної температури. вказаних розчинників і в присутності основи. Як В сполуках формули І, які несуть у підгрупі Ζ основи при цьому можна застосовувати ненуклещонайменше дві вільні гідроксигрупи, після їх одеофільні органічні основи, які містять азот, такі як ржання описаним вище способом підгрупу Ζ можтретинні (нижч.)аліламіни, наприклад триетиламін. на при необхідності піддавати взаємодії не зі споРеакцію доцільно проводити при температурі від луками формули VIII або з реакційноздатними, 50 до 100°С, переважно від приблизно 70 до 90°С. еквівалентними с точки зору синтезу карбонільниСполуки формули V можна одержувати здійсми або тіокарбонільними сполуками, а з нюваною за відомим методом взаємодією сполук ди(нижч.)алкілкетоном або С 5загальної формули VII С6циклоалкілкетоном з одержанням похідного з 5або 6-членним кільцем, зв'язаного містком, утвореним метиленом, необов'язково заміщеним (нижч.)алкілом або С4-С5алкіленом. Кращим ди(нижч.)алкілкетоном для застосування у вищевказаних цілях є ацетон. Кращими С 5 13 75590 14 сполук, наприклад сполук формули II або сполук формули IV, то сполуку формули І також одержують у вигляді сумішей оптичних ізомерів. Використання вихідних сполук, які мають однакову стереохімічну будову, дозволяє одержувати сполуки формули І, які також мають однакову стереохімічну будову . Сполуки формули І, які мають однакову стереохімічну будову, можна одержувати відомими методами із сумішей оптичних ізомерів, наприклад хроматографічним розділенням на хіу якій R6 і R7 мають вказані вище значення, з ральних розділювальних матеріалах або взаємогалогенідом лужного металу загальної формули дією з придатними для цього оптично активними MX, де Μ означає лужний метал, насамперед накислотами, наприклад з винною кислотою або катрій, а X має вказане вище значення і насамперед мфор-10-сульфоновою кислотою, і наступним розозначає йод. Сполуки формули VII і їх стереоізоділенням утворених діастереоізомерних солей на мерні форми відомі, наприклад, із заявки ЕР оптично активні антиподи за допомогою фракціо0474561 А1, і їх можна одержувати способом, опинованої кристалізації. саним у вказаній заявці, або аналогічним до цього Сполуки формули І і їх кислотно-адитивні солі способом. мають властивості антагоністів рецепторів тахікініСполуки формул III, IV і VI є відомими або їх ну і тому придатні для лікування у великих ссавців, можна одержувати з відомих сполук за методами, насамперед у людей, хворобливих станів, в яких відомими фахівцям у даній галузі. Кращими для тахікініни беруть участь як медіатори. Запропонозастосування сполуками формули IV є D-ксилоза, вана у винаході група сполук відрізняється найD-ліксоза, D-арабіноза, D-треоза, D-еритроза, а більш сприятливим профілем дії, що характеризутакож D- і L-гліцеринальдегід. ється високовибірковою афінністю до рецепторів Сполуки формули І можна виділяти з реакційNK-2. Крім того, запропонована у винаході група ної суміші й очищати відомими методами. Кислотсполук характеризується гарною переносністю но-адитивні солі можна звичайним шляхом перетнавіть протягом тривалого періоду їх застосуванворювати у вільні основи, а останні при ня, а також порівняно гарною доступністю при пенеобхідності за допомогою відомих методів перероральному введенні. Сполуки формули І завдяки водити у фізіологічно прийнятні кислотно-адитивні їх профілю дії придатні насамперед для інгібувансолі. Фізіологічно прийнятними солями сполук фоня процесів, у яких беруть участь тахікініни, які рмули І є їх звичайні солі з неорганічними кислозв'язуються з рецепторами NK-2, такі як нейрокінін тами, такими як, наприклад, сірчана кислота, фоА. Сполуки формули І завдяки тому, що їх дія сфорні кислоти або галогенводневі кислоти, спрямована переважно на периферичну ділянку, переважно хлористоводнева кислота, з органічнипридатні насамперед для лікування і/або профілами кислотами, такими як, наприклад, з нижчими ктики у великих ссавців, насамперед у людей обох аліфатичними моно-, ди- або трикарбоновими кисстатей, функціональних або запальних порушень лотами, зокрема малеїнова кислота, фумарова шлунково-кишкового тракту, що супроводжуються кислота, молочна кислота, винна кислота, лимонпідвищеним хворобливим відчуттям і/або поруна кислота, із сульфоновими кислотами, такими шенням проходження випорожнень в ділянці обояк, наприклад, (нижч.)алкансульфонові кислоти, дової кишки. До функціональних порушень шлунзокрема метансульфонова кислота або трифторково-кишкового тракту, які можна лікувати за метансульфонова кислота, або з бензолсульфодопомогою запропонованих у винаході сполук, новими кислотами, необов'язково заміщеними в відносяться насамперед порушення в нижній часбензольному кільці галогеном або (нижч.)алкілом, тині кишечнику, відомі під назвою "Irritable Bowel такими як, наприклад, пара-толуолсульфонова Syndrome" (IBS) або синдром подразненого кишекислота. чнику. Типові симптоми, що дозволяють діагностуСполуки формули І містять у -положенні відвати IBS, описані, наприклад, у [W.G. Thompson і носно атома азоту, який знаходиться у 4-му полоін., Gastroenterology International, 2, сс.92-95 женні піперазинового кільця, асиметричний атом (1989), або в W.G. Thompson і ін., GUT 45/11, вуглецю, а саме, атом вуглецю *С, який несе фесс.1143-1147 (1999)], і добре відомі серед фахівців 6 7 нільне кільце, заміщене залишками R і R . Сполупід назвою "римські критерії". Відповідно до цього ки формули І завдяки присутності цього асиметринайбільш істотними симптомами IBS є болі у підчного атома вуглецю і присутності асиметричних черевній ділянці, які, імовірно, обумовлені гіперсеатомів вуглецю, що несуть підгрупи А і Z, а також нсибілізацією вісцеральної аферентної нервової завдяки наявності за певних умов асиметричних системи, і аномальні прояви процесу випорожненатомів вуглецю, що входять до підгрупи Z, можуть ня, такі як запор, діарея або запор і діарея, що бути представлені в різних стереоізомерних форчергуються. До інших обумовлених запальними мах. До обсягу даного винаходу включені і суміші процесами порушень шлунково-кишкового тракту, оптичних ізомерів, і чисті ізомери сполук формули на які запропонована у винаході група сполук доІ. Кращими є сполуки формули І, в яких атом вугзволяє позитивно впливати, відносяться, наприлецю *С, що несе фенільне кільце, заміщене заклад, запальні порушення на ділянці тонкої і товслишками R6 і R7, мають S-конфігурації. У тому витої кишки, що у більшості випадків має загальну падку, якщо при синтезі сполук формули І назву запальних захворювань кишечнику або застосовують суміші оптичних ізомерів вихідних "Inflammatory Bowel Disease" (IBD), наприклад ви 15 75590 16 разковий коліт і хвороба Крона. Крім того, сполуки, Дію тестованих сполук як антагоністів рецепщо запропоновані за винаходом, завдяки їх мехаторів NK-2 оцінювали з використанням виділених, нізму дії можна застосовувати для лікування інших що містяться у насиченому киснем живильному порушень, у яких тахікініни і насамперед нейрокірозчині препаратів жовчного міхура морських свинін А беруть участь як медіатори. До таких порунок породи Pirbright-White. Для цього одну сторону шень відносяться, наприклад, нейрогенні запаленпрепарату закріплювали за допомогою спеціальня, запальні захворювання суглобів, такі як них затискачів для органів в живильному розчині , ревматоїдний артрит, астматичні ускладнення, а іншу сторону прикріплювали за допомогою нитки алергійні порушення, порушення імунорегуляції, до динамометра. запалення сечового міхура, а також функціональУ цьому досліді присутні в препаратах жовчнона диспепсія. го міхура рецептори NK-2 стимулювали нейрокініОпис фармакологічних методів дослідження ном A (NKA, 0,1мкмоля/л), що є природним агонісНомери прикладів, що вказані нижче у фарматом рецептора NK-2, і вимірювали обумовлену кологічних дослідженнях для сполук формули І, які такою стимуляцією силу скорочення препаратів у використовували як тестовані сполуки, відповідамН (початкове значення). Після цього NKA вимиють наведеним далі прикладам одержання. вали з препаратів за допомогою розчину, який не 1. Оцінка здатності тестованої сполуки до зв'ямістить NKA, і додавали тестовані сполуки в конзування з рецепторами NK-2 в дослідах in vitro центрації 10-7молів/л. Після інкубації препаратів з Афінність тестованих сполук до людських ретестованими сполуками протягом 2год знову виміцепторів NK-2 оцінювали у дослідах in vitro. При рювали скорочення препаратів, яке ще виникало цьому виявляли здатність тестованих сполук витипісля повторного додавання NKA, і результати скати сполуку SR 48969 (саредутант), що викорисвиражали у відсотках відносно до сили скорочентовується в якості контрольних лігандів та є антаня, яку обмірювали на початку експерименту, що гоністом рецептора NK-2, з відповідного сайту обумовлена введенням тільки одного NKA. У назв'язування. ступних експериментах концентрацію тестованих Зв'язування з рецепторами досліджували з висполук залежно від результату послідовно підвикористанням радіоактивно міченої сполуки [3H]-SR щували на цілий, відповідно половинний логари48968 (фірма Amersham) як ліганду. В експеримефмічний крок до тих пір, поки щонайменше при нті по оцінці зв'язування різні зразки препарату однієї концентрації тестованої сполуки інгібування мембран клітин СНО (клітини яєчника китайського скорочення не досягало рівня, відповідно менше хом'ячка), які експресують людський рецептор NK50%-ного інгібування (аж до максимальної концен2 (отримані за методом, описаним в [Gerard і ін., трації, що складає 10-5молів/л). Для кожної концеJournal of Biological Chemistry, 265/33, сс.20455нтрації розраховували середнє значення інгібу20462 (1990)], інкубували протягом 90хв із розчивання скорочення з використанням 2-4 препаратів. ном міченого ліганду, при цьому для інкубації виЯк критерій для кожної з тестованих сполук розракористовували зразки без тестованої сполуки, і ховували концентрацію, що забезпечує 50%-не зразки, що мають тестовану сполуку в різних конінгібування (ІС50). Дані для кожної тестованої споцентраціях. Після цього в зразках у кожному випалуки виражали у вигляді значення рІС50 [в модку шляхом фільтрації зв'язані з мембраною лігалях/л], що представляє собою логарифм величини нди відокремлювали від вільних лігандів. Фракцію, ІС50. При використанні такої моделі дослідження що залишилася на фільтрі, кілька разів промивали для тестованих сполук були отримані наведені в буферним розчином, після чого за допомогою рітаблиці 1 значення pIС50. динного сцинтиляційного лічильника вимірювали її радіоактивність. За значення ІС50 приймали таку Таблиця 1 концентрацію кожної з тестованих сполук, яка приводила до половинного від максимального рівня Функціональний антагонізм тестованих сполук у витиснення зв'язаного контрольного ліганду. На відношенні рецепторів NK-2 у дослідах на виділеоснові конкретного значення ІС50 розраховували ній тканині морських свинок константу інгібування (значення Kі) тестованої сполуки і для подальших цілей виражають у виПриклад № РІС5О гляді величини її від" ємного логарифма (рKі). 1 9,8 Афінність сполук із прикладів 1-39 до людсь7 9,6 ких рецепторів NK-2 оцінювали в кожному випадку 9 9,3 оцінювали проведенням щонайменше 3-кратних 13 9,4 вимірів з використанням тестованих сполук в кон14 8,7 центраціях від 10-6 до 10-10молів/л. Оскільки про17 9,7 водили кілька вимірів, щораз визначали середнє значення. Для усіх вищевказаних тестованих спо3. Оцінка ефективності тестованих сполук як лук при використанні даної моделі дослідження антагоністів рецепторів NK-2 у дослідах in vivo значення рKі складало щонайменше 7,0. Для споАктивність тестованих сполук як антагоністів лук із прикладів 1-27 і 39 значення рKі складало рецепторів NK-2- і NK-1 після їх внутрішньовеннощонайменше 8,0. Для сполук із прикладів 1-6 і 39 го (в.в.) і перорального (п.о.) введення досліджузначення рKі складало щонайменше 9,0. вали в дослідах in vivo на морських свинках, які 2. Оцінка функціонального антагонізму тестобули піддані дії наркозу. Розглянута модель дованих сполук у дослідах in vitro на виділеній тканизволяє на одній тварині одночасно досліджувати ні морських свинок 17 75590 18 як антагоністичну дію у відношенні рецептора NK-2 гоністів, специфічних у відношенні рецепторів NKу трьох різних системах організму (дихальні шля1. На відміну від цього друга фаза уповільненої хи, ободова кишка і система кровообігу), так і антагіпотензії (фаза максимальної гіпотензії через 2гоністичну дію у відношенні рецептора NK-1 (шви5хв) опосередковується рецепторами NK-2, тому дке падіння кров'яного тиску). що її можна блокувати за допомогою антагоністів, Морських свинок породи Pirbright-White вагою специфічних у відношенні рецепторів NK-2. Як 500-700г піддавали наркозу за допомогою кетаміхарактерні величини для кожного з вимірюваних ну/ксилазину (початкова доза 67/13мг/кг, підшкірпараметрів, а саме, скорочення бронхів, тиску в но, потім при необхідності вводили додаткові доободовій кишці, а також опосередкованого рецепзи). Тваринам вводили внутрішньовенний катетер тором NK-1, відповідно NK-2 зміни кров'яного тисдля введення сполук і внутрішньоартеріальний ку, приймали значення ED50, тобто ті дози, тестокатетер для виміру кров'яного тиску. Тварин переваних сполук, які приводили до 50%-ного від водили на штучну вентиляцію легень через введевихідного значення зменшення реакції на введенну в трахею канюлю і за допомогою датчика тиску ня дослідного стимулу NKA. реєстрували тиск дихання. Для манометричної Спочатку антагоністичну дію тестованих спореєстрації моторики ободової кишки за допомогою лук вивчали за кумулятивною схемою, при цьому датчика тиску тваринам в дистальну ділянку ободослідний стимул NKA вводили через 1хв після дової кишки вводили балонний катетер. У кожної закінчення введення кожної з доз тестованих спотварини безупинно вимірювали кров'яний тиск, лук. Значення ED50, отримані на основі залежності частоту серцевих скорочень, тиск дихання і тиск в дії від кумулятивної дози, наведені нижче в таблиободовій кишці і дані реєстрували за допомогою ці 2 (рядок 1). З метою додатково виявити залежсамописа, а також за допомогою цифрової систеність антагоністичної дії тестованих сполук від чами збору даних. Як дослідний подразник для стису оцінювали дію дослідного стимулу NKA у різні муляції рецепторів NK-1 і NK-2 внутрішньовенно моменти часу (через 1, 30, 60, 90, 120, 150 і 180хв) вводили у вигляді болюса (в.в.) нейрокінін A (NKA, після введення тестованих сполук). Антагоністичну 200пмолів/тварина). Таке введення NKA приводидію тестованих сполук оцінювали потім за площею ло до значного підвищення тиску дихання (в репід кривою (AUC від англ. "area under curve") за зультаті скорочення бронхів) і тиску в ободовій період часу після введення тестованих сполук, кишці, а також до двофазного зниження кров'яного протягом якого проводили дослідження (при в.в. тиску. Перша фаза гіпотензії (фаза максимальної введенні: 120хв після введення, при п.о. введенні: гіпотензії протягом першої хвилини після введення 180хв після введення), при цьому отримані в реNKA) опосередковується рецепторами NK-1, тому зультаті значення ED50 наведені нижче в таблиці 2 що її можна цілком блокувати за допомогою анта(рядки 2 і 3). Таблиця 2 Антагоністична дія тестованих сполук формули І у відношенні рецептора NK-2 у дослідах in vivo на морських свинках ED50 Параметр в.в. [мкмоля/кг] че- Тиск в ободовій кишці рез 1хв (кумуляти- Опір диханню вна дія) Кров'яний тиск Тиск в ободовій кишці в.в. [мкмоля/кг], Опір диханню AUC через 120хв Кров'яний тиск Тиск в ободовій кишці п.ο. [мкмоля/кг], Опір диханню AUC через 180хв Кров'яний тиск Пр.1 0,017 0,033 0,025 0,0009 0,008 0,006 0,5 1,8 2,7 Представлені в наведеній таблиці 2 результати вимірювань свідчать серед іншого про те, що сполуки з прикладів 1, 5, 13, 14 і 15 після їх в.в. введення в кумулятивних дозах (антагоністичну дію аналізували через 1хв після закінчення введення тестованої сполуки) виявляють яскраво виражену, антагоністичну у відношенні рецептора NK-2 дію на моторику ободової кишки, на запізнювання зниження кров'яного тиску і опір диханню. Представлені в наведеній вище таблиці 2 результати вимірювань свідчать також про те, що вказані сполуки і насамперед сполука з прикладу 1, більш ефективно інгібує механізм дії рецептора NK-2 в ободовій кишці (переважна дія у відношенні ободової кишки), у порівнянні з інгібуючою дією Пр.5 0,041 0,106 0,130 0,014 0,008 0,004 3,4 2,7 7,6 Пр.13 0,019 0,048 0,080 0,018 0,023 0,025 1,9 2,0 24 Пр.14 0,042 0,078 0,063 3,2 6,7 9,4 Пр.15 0,041 0,079 0,114 0,009 0,042 0,047 4,5 3,2 8,6 відповідно гіпотензивну активність рецептора NK2, що скорочує бронхи. Запропоновані у винаході сполуки і насамперед сполука з прикладу 1 відрізняються також повільно наступаючою і тривалою дією. Ні для однієї з досліджуваних сполук при їх застосуванні у відповідних дозах не була виявлена антагоністична дія у відношенні рецептора NK-1. Сполуки формули І можна застосовувати у вигляді звичайних фармацевтичних композицій. Призначені дози при цьому можуть бути різними в кожному конкретному випадку і, як очевидно, змінюються в залежності від стану, що підлягає лікуванню, і сполуки, яка конкретно застосовується. У цілому для введення людині і великим ссав 19 75590 20 цям можна використовувати лікувальні форми, що толуолу. Отриману в результаті реакційну суміш мають вміст діючої речовини від 0,2 до 200мг, пенагрівали до 80-85°С і витримували при цій темпереважно від 1 до 50мг, з розрахунку на один приратурі протягом 5год, а потім перемішували ще йом. Згідно з винаходом запропоновані у ньому протягом 8год при кімнатній температурі. Суміш сполуки можна переробляти зі звичайними фаррозчинників практично цілком випарювали у вакумацевтичними допоміжними речовинами і/або ноумі й отриманий залишок розчиняли в 600мл етисіями у тверді або рідкі фармацевтичні композиції. лового ефіру оцтової кислоти (ЕО). Після віддіПрикладом твердих лікарських препаратів можуть лення утвореного осаду органічну фазу бути препарати для перорального введення, такі послідовно двічі промивали водою порціями по як таблетки, драже, капсули, порошки або гранули, 100мл і 100мл 15%-ного водного розчину винної а також супозиторії. До складу таких препаратів кислоти. Потім до органічної фази додавали 8,0г поряд зі звичайними фармацевтичними допоміжNaOH і знову двічі промивали водою порціями по ними речовинами, наприклад мастильними речо200мл води. Після сушіння органічної фази над винами або розпушувачами для таблеток, можуть сульфатом натрію і випарювання розчинника у входити звичайні фармацевтичні неорганічні і/або вакуумі одержали 44,9г трет-бутил-4-[(3S)-4органічні носії, такі як тальк, лактоза або крохмаль. [бензоїл(метил)аміно]-3-(3,4-дихлорфеніл)бутил]Рідкі препарати, такі як суспензії або емульсії дію1-піперазинкарбоксилату у вигляді маслянистої чої речовини, можуть містити звичайні розріджувасполуки, що безпосередньо використовували в чі, такі як вода, олії і/або суспендувальні агенти, наступній реакції без додаткового очищення. такі як поліетиленгліколь, і т.п. Крім того, додаткоВ) 44,5г отриманої на попередній стадії піпево можна додавати інші допоміжні речовини, наразинкарбоксилатної сполуки розчиняли при кімприклад консерванти, смакові добавки і т.п. натній температурі в 600мл метанолу, додавали Діючі речовини можна за відомою технологією 150мл 6н. НСI і перемішували протягом 60год. змішувати і включати до складу фармацевтичної Потім додавали 500мл води і метанольну фазу композиції в сполученні з фармацевтичними допрактично цілком випарювали у вакуумі. Водну поміжними речовинами і/або носіями. При виготофазу, що залишилася, екстрагували чотири рази вленні твердих лікарських форм діючу речовину ЕО порціями по 100мл і чотири рази МТБЕ порціможна, наприклад, звичайним методом змішувати ями по 100мл. Після цього до водної фази додаз допоміжними речовинами і/або носіями і піддавали розчин 36,0г NaOH у 200мл води, і лужну вати вологій або сухій грануляції. Гранулят або водну фазу, що утворилася, ще двічі екстрагували порошок можна безпосередньо розфасовувати в ЕО порціями по 350мл. Об'єднані органічні фази капсули або звичайним методом спресовувати в промивали 100мл води, сушили над сульфатом таблетки. При необхідності останні можна підданатрію й упарювали у вакуумі. Після сушіння завати дражируванню відомим методом. лишку одержали 25,8г N-[(2S)-2-(3,4-дихлорфеніл)Нижче винахід більш докладно пояснюється 4-(піперазиніл)бутил]-N-метилбензаміду у вигляді на прикладах, що не обмежують його обсяг. жовтуватого твердого масла, яке безпосередньо Приклад 1 використовували в наступній реакції без додаткоN-((2S)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-{4-[(2S,3R,4R)вого очищення. 2,3,4.5-тетрагідрокси-1-(тієніл)пентил]-1Γ) 25,0г отриманого на попередній стадії піпепіперазиніл}бутил-N-метилбензамід разинового похідного з вилученою захисною груА) 45,0г N-[(2S)-(3,4-дихлорфеніл)-4пою розчиняли при 30°С в атмосфері захисного метансульфонілокси]-N-метилбензаміду розчинягазу в 250мл етанолу. Після нагрівання цього розли в атмосфері захисного газу в 550мл ацетону. чину до 50-60°С до нього додавали спочатку 10,0г До цього розчину додавали 84,6г Nal і суспензію, тіофен-3-боронової кислоти, а потім 8,93г Dяка утворилася, перемішували при кімнатній темксилози. Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним пературі протягом 20год. Далі розчинник випарюхолодильником протягом 15год, після чого перевали у вакуумі і утворений залишок розчиняли в мішували при кімнатній температурі ще протягом 650мл метил-тpет-бутилового ефіру (МТБЕ) і 8год. Далі додавали 500мл води і суміш розчинни500мл води. Після додавання 120г Na2S2O4 водну ків практично цілком випарювали у вакуумі. До фазу відокремлювали й органічну фазу, що зализалишку, що утворився, додавали 20мл 6н. НСI і шилася, чотири рази промивали насиченим водпослідовно промивали ЕО спочатку однократно ним соляним розчином порціями по 100мл. Оргапорцією 200мл, а потім шестикратно порціями по нічну фазу сушили над сульфатом натрію і 100мл. Додаванням відповідної кількості 4н. NaOH випарювали розчинник у вакуумі. Після сушіння значення рН водної фази встановлювали на 9-10 і утвореного залишку у вакуумі отримали 45,9г Nпотім екстрагували 600мл дихлорметану. Органіч[(2S)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-йодбутил]-Nну фазу відокремлювали, сушили над сульфатом метилбензаміду у вигляді склоподібної сполуки, натрію і на завершенні упарювали у вакуумі. В яку безпосередньо використовували в наступній результаті одержали 32,0г вказаної в заголовку реакції без додаткового очищення. сполуки у вигляді аморфної твердої речовини. 20 Б) 15,38г N-трет-бутоксикарбонілпіперазину Кут оптичного обертання [ ]D =-14,8° (с=1 у розчиняли при кімнатній температурі в атмосфері метанолі). 1 захисного газу в 200мл толуолу і змішували з 32мл Н-ЯМР (d6-ДМСО, 90°С): 3,81 (d, 1H); 4,15 (dd, триетиламіну. Розчин, що утворився, нагрівали до 1Н); 3,79 (dd, 1H); 3,66 (ddd, 1Н); 3,48 (m, 2Н); 7,12 84°С Потім до цього розчину повільно по краплях (dd, 1Н); 7,12 (d, 1Н); 7,38 (dd, 1Н). додавали 45,9г отриманого на попередній стадії Приклад 2 йодиду, розчиненого в суміші 100мл ТГФ і 200мл N-(2S)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-{4[(2S)-2,3 21 75590 22 дигідрокси-1-(7-фурил)пропіл]-1-піперазиніл}бутилсуміш перемішували протягом 15год при кімнатній N-метилбензамід температурі і потім додавали 3,7г силікагелю. Су2,08г N-[(2S)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4спензію, що утворилася, перемішували ще протя(піперазиніл)бутил]-N-метилбензаміду (одержаногом 1год, рідку фазу відокремлювали вакуумго за описаною вище методикою згідно прикладу фільтрацією і фільтрат концентрували у вакуумі. 1В) розчиняли в 100мл етанолу і нагрівали прибЗалишок, що утворився, розчиняли в 50мл ЕО й лизно до 50°С. До цього розчину додавали 740мг органічну фазу п'ятикратно промивали сумішшю 2-фуранборонової кислоти і 550мг 80%-ного роз50:50 (об./об.) 5%-ного водного розчину КН2РО4 і чину D-гліцеринальдегіду у воді. Розчин, що утво1%-ного водного розчину К2НРО4 порціями по рився, протягом 10год кип'ятили зі зворотним хо10мл. Органічну фазу сушили над сульфатом налодильником. Потім надлишок розчинника трію і потім розчинник видаляли у вакуумі. У ревипарювали у вакуумі. Після очищення залишку за зультаті одержали 460 мг вказаної в заголовку допомогою колоночної хроматографії на силікагелі сполуки у вигляді піни білого кольору. 1 (розчинник: дихлорметан/ЕtOН/NН4ОН у співвідН-ЯМР (CDCI3, KТ): 3,74 (d, 1Н); 5,07 (ddd, ношенні 87:11:2) одержали 2,1г вказаної в заголо1H); 4,55 (dd, 1H); 4,48 (dd, 1Н); 6,3 (d, 1Н); 6,378 вку сполуки у вигляді піни бежевого кольору. (1Н); 7,41 (1Н). Отриману вказану в заголовку сполуку розчиКут оптичного обертання[ ]D20=-6,1° (с=1 у няли в 4мл метанолу і додавали 0,31мл 1,6метанолі). 1 молярного розчину НСI у ізопропанолі. У резульН-ЯМР (CDCI3, кімнатна температура): 3,65 таті одержали дигідрохлорид вказаної в заголовку (d, 1Н); 4,23 (ddd, 1H); 3,72 (dd, 1Н); 3,78 (dd, 1Н); 6,27 (d, 1Н); 6,37 (1Н); 7,42 (1Н). сполуки, [ ]D20=-28° (c=1 у метанолі). Приклад 3 За описаними у наведених вище прикладах (2S)-2-(ацетилокси)-3-{4-[(3S)-4методам або аналогічним їм методам можна оде[бензоїл(метил)аміно]-3-(3,4-дихлорфеніл)бутил]ржувати також сполуки формули І, представлені в 1-піперазиніл}-3-(2-фурил)пропілацетат наведеній нижче таблиці 3. До розчину 400мг N-((2S)-2-(3,4-дихлорфеніл)Сполуки з прикладів 5-38, вказані в наведеній 4-{4[(2S)-2,3-дигідрокси-1-(2-фурил)пропіл]-1нижче таблиці 3, одержували за допомогою автопіперазиніл}бутил-N-метилбензаміда (одержаного матизованого методу синтезу. Для цього для кожза описаною вище методикою згідно прикладу 2) у ної партії в мікрореакційну посудину дозували по 10мл піридину при кімнатній температурі додавали 200мкл 0,25н. водного видаткового розчину відпо1,5г ангідриду оцтової кислоти. Реакційну суміш відної вуглеводної похідної сполуки формули IV і перемішували протягом 72год і зливали в розчин воду практично цілком випарювали у вакуумі. За2,2г Na2CO3 у 40мл води. Органічну фазу екстралишок розчиняли в 200мкл етанолу. До цього розгували за допомогою 60мл толуолу і толуольну чину додавали по 200мкл видаткового етанольнофазу тричі промивали водою порціями по 30мл і го розчину рацемічного, відповідно енантіомерно двічі насиченим водним соляним розчином. Об'єдчистого (див. відповідні дані в таблиці 3) N-[2-(3,4нані органічні фази сушили над сульфатом натрію дихлорфеніл)-4-(1-піперазиніл)бутил]-Nі випарювали розчинник у вакуумі. У результаті метилбензаміду формули І з концентрацією одержали 463мг вказаної в заголовку сполуки у 0,25моля/л, а також 200мкл 0,25н. видаткового вигляді піни жовтуватого кольору. етанольного розчину відповідної боронової кислоти (дигідроксиборанова сполука) формули III. Реа[ ]D20=+9,6° (с=1 у метанолі). 1 кційну суміш спочатку нагрівали до 80°С і витриН-ЯМР (CDCI3, KT): 3,81 (d, 1H); 5,62 (ddd, мували при цій температурі протягом 2год, а потім 1H); 4,58 (dd, 1Н); 4,21 (dd, 1Н); 1,87 (s, 3Н); 2,05 охолоджували до кімнатної температури і змішу(s, 3Н); 6,16 (d, 1Н); 6,31 (1Н); 7,35 (1Н). вали з 1мл етанолу. Після цього додавали 100мг Приклад 4 N-[(2S)-2-(3,4)-дихлорфеніл)-4-(4-{2основної іонообмінної смоли Amberjet і реакційну фурил[(4S)-2-оксо-1,3-діоксолан-4-іл]метил)-1посудину струшували протягом 2год. Іонообмінник піперазиніл)бутил]-N-метилбензамід відфільтровували, залишок двічі промивали етаДо розчину 576мг N-((2S)-2-(3,4-дихлорфеніл)нолом порціями по 500мкл і розчинник досуха ви4-{4[(2S)-2,3-дигідрокси-1-(2-фурил)пропіл]-1парювали у вакуумі досуха. З метою визначити піперазиніл}бутил-N-метилбензаміду (одержаного чистоту отриманого продукту, відповідно структуру за описаною вище методикою згідно прикладу 2) у отриманої сполуки з отриманого залишку без по30мл безводного дихлорметану при кімнатній темдальшого очищення, відбирали зразок для рідинпературі додавали 124мг 4-диметиламінопіридину ної хроматографії високого дозволу (РХВД) і зра(ДМАП) і 410мг N-карбонілдіімідазолу. Реакційну зок для автоматичної мас-спектроскопії. 23 75590 24 Таблица 3 Інші сполуки формули І Ζ Приклад 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 А 1 R 2 R 3 R 4 R 5 R k I m n 3-тієніл Η Η 1 0 0 0 3-фурил Η Η 1 0 0 0 3-тієніл Η Η Η Η 1 1 1 0 3-тієніл Η Η 1 0 0 0 3-тієніл Η Η Η Η 1 1 1 0 2-фурил Η Η Η Η 1 1 1 0 3-тієніл Η Η 1 0 0 0 3-тієніл Η Η Η Η 1 1 1 0 2-фурил Η Η Η Η 1 1 1 0 3-тієніл ацетил ацетил1 ацетил - ацетил 1 1 1 0 3-тієніл Η Η Η 1 1 0 0 3-тієніл Η Η Η 1 1 0 0 3-тієніл Η Η Η Η 1 1 1 0 3-тієніл Η Η 1 0 0 0 2-тієніл Η Η Η Η 1 1 1 0 3-тієніл Η Η Η Η Η 1 1 1 1 3-тієніл Η Η Η Η Η 1 1 1 1 2-тієніл Η Η 1 0 0 0 3-тієніл Η Η Η Η Η 1 1 1 1 2-тієніл Η Η Η Η 1 1 1 0 феніл Η Η Η Η 1 1 1 0 3-тієніл Η 0 0 0 0 3-тієніл Η Η Η Η 1 1 1 0 3-тієніл Η Η Η 1 1 0 0 1-гексеніл Η Η Η Η 1 1 1 0 2-фурил Η Η Η Η 1 1 1 0 1-(4Η Η Η Η 1 1 1 0 феніл)бутеніл 4Η Η 1 0 0 0 метоксифеніл 1-(4Η Η Η Η 1 1 1 0 феніл)бутеніл 3-тієніл Η Η Η Η Η 1 1 1 1 3-тієніл Η Η Η Η Η 1 1 1 1 1-(4Η Η Η Η 1 1 1 0 феніл)бутеніл 5-індоліл Η Η Η Η 1 1 1 0 2-нафтил Η Η 1 0 0 0 КонКонфігурація фіг. Сіль МС [m/z] 1 2 3 4 CR CR CR CR *С S S основа 576 S S основа 560 S R R RS 2ТФ 636 S RS основа 576 R R R RS 2ТФ 636 S R R S основа 620 R RS основа 576 R S S S основа 636 S R R RS 2Сl 620 S R R S основа 804 S R s основа 606 S S RS основа 606 R S R RS 2ТФ 636 RS RS 2ТФ 576 R S R RS 2ТФ 636 R S S S RS 2ТФ 666 R R R R RS 2ТФ 666 RS RS 2Cl 576 S R R R RS Основа 666 S R R RS 2ТФ * S R R RS основа 630 RS основа 546 R R S RS основа 636 S R RS основа 606 R S R RS основа 636 S R S RS 2Сl 620 R S R RS основа 684 S S основа 600 S R R RS основа 684 S S R S S R R R RS RS основа основа 666 666 R R R RS основа 684 S RS R R RS RS 2Сl основа ** 620 Примітки: ТФ означає трифторацетат; МС означає мас-спектрометрію. * Сполука з прикладу 24 характеризується наступними даними 1Н-ЯМР-спектра (CD3OD): = 3,95 (d); 4,25 (d); ** Сполука з прикладу 24 характеризується наступними даними 1Н-ЯМР-спектра (CD3OD): = 4,59 (b); 6,95 (b); 7,19 (b); 7,51 (d); 7,92 (b). Приклад 39 N-((2S)-2-(3,4)-дихлорфеніл)-4-{2-фурил[(4S)2-тіоксо-1,3-діоксолан-4-іл]метил}-1піперазиніл)бутил-N-метилбензамід До розчину 303мг N-((2S)-2-(3,4-дихлорфеніл)4-{4[(2S)-2,3-дигідрокси-1-(2-фурил)пропіл]-1піперазиніл}бутил-N-метилбензаміда (одержаного за описаною вище методикою згідно прикладу 2) у 10мл безводного дихлорметану додавали при кімнатній температурі 240мг Ν,Ν'тіокарбонілдіімідазолу. Реакційну суміш перемішували протягом 20год при кімнатній температурі (KT) і потім концентрували у вакуумі, що створений водоструминною помпою. Залишок, що утворився, розчиняли в 50мл ЕО й органічну фазу п'ятикратно промивали водою. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію і потім розчинник випарювали у вакуумі (спочатку утвореного за допомогою водоструминної помпи, а потім за допомогою масляної помпи). Після колоночної хроматографії утвореної піни жовтуватого кольору (стаціонарна фаза: силікагель; рухлива фаза: нгексан/ацетон у співвідношенні 1:1) одержали 118мг вказаної в заголовку сполуки у вигляді аморфної речовини. 1 Н-ЯМР (CDCI3, KT): 3,79 (d, 1Н); 5,10 (ddd, 1Н); 6,27 (1Н); 6,36 (1Н). Приклад І Капсули, що містять N-((2S)-2-(3,4дихлорфеніл)-4-{4-[(2S,3R,4R)-2,3,4,5 25 75590 26 тетрагідрокси-1-(тієніл)пентил]-1тозу з використанням ЕО переробляли в гомогенпіперазиніл}бутил-N-метилбензамід ну пастоподібну суміш. Цю пасту подрібнювали і Виготовляли капсули, що мають наступний одержаний гранулят клали на піддон і сушили при склад з розрахунку на одну капсулу: 45°С для видалення розчинника. Висушений граN-((2S)-2-(3,4-дихлорфеніл)-4-{4нулят пропускали через подрібнювач і змішували в [(2S,3R,4R)-2,3,4,5-тетрагідрокси-1змішувачі з наступними додатковими допоміжними (тієніл)пентил]-1-піперазиніл}бутил-Nречовинами: метилбензамід 20мг тальк 5мг кукурудзяний крохмаль 60мг стеарат магнію 5мг лактоза 300мг кукурудзяний крохмаль 9мг етилацетат q.s. і після цього розфасовували в капсули місткісДіючу речовину, кукурудзяний крохмаль і лактю 400мг (розмір капсул 0). Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601