Суха порошкова композиція, спосіб її виготовлення та спосіб лікування

1 Суха порошкова композиція, що включає одну чи більше сильнодіючих фармацевтично активних речовин, вибраних з глюкокортикостероіду, Рг-агоніста та профілактичного агента, а також носій, всі речовини знаходяться у високодисперсному стані, при цьому композиція має насипну об'ємну густину 0,28-0,38г/мл 2 Композиція за п 1, яка відрізняється тим, що однією чи більше з сильнодіючих фармацевтично активних речовин є будезонід та формотерол 3 Композиція за П 1 ЧИ 2, яка відрізняється тим, що має насипну об'ємну густину 0,30-0,36г/мл 4 Композиція за п 1 , 2 чи 3, яка відрізняється тим, що активна речовина та носій розподілені практично рівномірно 5 Композиція за будь-яким з пп 1-4, яка відрізняється тим, що и використовують при лікуванні респіраторних розладів 6 Композиція за будь-яким з пп 1-4, яка відрізняється тим, що и використовують у виробництві лікувального засобу у терапії 7 Спосіб виготовлення композиції за будь-яким з пп 1-4, який включає операції (а) мікронізацію активної сполуки та носія, (б) за необхідністю, кондицюнування продукту, та (в) сфероїдизацію доти, поки буде отримана потрібна насипна густина 8 Спосіб за п 7, який відрізняється тим, що включає операцію ремікронізацм з низькою підведеною потужністю після операції (б) 9 Спосіб лікування страждаючого від респіраторних розладів пацієнта, який включає вживання пацієнтом ефективної КІЛЬКОСТІ КОМПОЗИЦІЇ за будь яким з пп 1-4 О (О Згідно З винаходом запропонована фармацевтична композиція, її виготовлення та використання Лікувальні засоби, які можливо застосовувати інгаляцією, внаслідок труднощів виготовлення точних доз звичайно створюють у поєднанні з такими носіями, як лактоза При розбавленні таких лікувальних засобів різниці у масі композиції призводять до менших варіацій доз лікувального засобу у порівнянні з нерозбавленими лікувальними засобами Такі композиції звичайно складаються з крупних часток носія з дрібними частками лікувального засобу, і ВІДОМІ як упорядковані суміші Згідно З винаходом запропонована поліпшена фармацевтична композиція, яка, як було визначено, у системах для імітації інгаляції дає поліпшене диспергування лікувального засобу Згідно З винаходом запропонована суха поро шкова композиція, що включає одну чи більше сильнодіючих фармацевтичне активних речовин, вибраних з глюкокортикостероіду, р2-агоністу та профілактичного агенту, а також носій, всі речовини знаходяться у високодисперсному стані, при цьому композиція має насипну об'ємну густину 0,28-0,38г/мл, переважно 0,30-0,36г/мл Насипну об'ємну густину згідно з винаходом вимірюють відомими способами, описаними, наприклад, в «Powder testing guide Metods of measuring the physical properties of Bulk powders» L Svarovsky, Elsevier Applied Science 1987, pp 8486 Придатні для використання згідно з винаходом СИЛЬНОДІЮЧІ фармацевтичне активні речовини є, наприклад, антіаритмічними ліками, транквілізаторами, серцевими глікозидами, гормонами, ліками для застосування при підвищеному тиску, антидіа ю 57764 будезоніду 45-2200Ш-, краще 65-1700цг Краще, коли композиція згідно з винаходом включає як разову дозу бцг дипдрату фумарату формотеролу та ЮОш" будезоніду, або 4,5цг дипдрату фумарату формотеролу та 80цг будезоніду, кожну з яких можна вживати до 4-х разів на добу Інакше, композиція згідно з винаходом включає як разову дозу 12цг дипдрату фумарату формотеролу та 200цг будезоніду, або 9цг дипдрату фумарату формотеролу та 160цг будезоніду, кожну з яких можна вживати 1-2 рази на добу Найкраще, коли композиція згідно з винаходом включає як разову дозу бцг дипдрату фумарату формотеролу та 200цг будезоніду, або 4,5цг дипдрату фумарату формотеролу та 160цг будезоніду, кожну з яких можна вживати до 4-х разів на добу Інакше, композиція згідно з винаходом включає як разову дозу 12цг дипдрату фумарату формотеролу та 400цг будезоніду, або 9цг дипдрату фумараПридатні фізіологічне прийнятні солі включату формотеролу та 320цг будезоніду, кожну з яких ють солі приєднання кислоти, що є похідними від можна вживати 1-2 рази на добу неорганічних та органічних кислот, наприклад, Згідно З винаходом запропонований також пдрохлоридної, пдробромідної, сульфатної, фосспосіб виготовлення композиції згідно з винахофатної, малеатної, фумаратної, винної, лимонної, дом, який включає операції бензойної, 4-метоксибезойноі, 2чи 4(а) мікронізацію активної сполуки та носія, пдроксибезойної, 4-хлорбезойноі, п(б) за необхідністю, кондицюнування продукту, толуолсульфонової, метансульфонової, аскорбіта нової, оцтової, янтарної, молочної, глутарової, (в) сфероідизацію доти, поки буде отримана глюконової, трикарбалілової, пдроксинафталінкапотрібна насипна густина рбонової або олеїнової кислот, чи їх сольватами Спосіб включає крім того операцію ремікроніНосієм, переважно, слугує моно-, ди- або полізацм з низькою підведеною потужністю після опесахарид, цукроподібний спирт чи інший полюл, рації (б) наприклад, лактоза, глюкоза, рафіноза, мелецитоКомпозиції згідно з винаходом можна виготоза, лактит, мальтит, трегалоза, сахароза, маніт, а вити відомими per se звичайними способами Такі також крохмаль Найкращою є лактоза, особливо її моногідрат способи виробництва звичайно включають мікронізацію інгредієнтів до потрібного розміру, видаОбидва інгредієнти композиції згідно з винахолення будь-яких аморфних зон отриманих часток дом повинні бути у високодисперсному стані, тобописаними, наприклад, у WO 92/18110 або WO то в основному їх середній діаметр повинен бути меншим за ЮцМ, переважно 1-7цм, що вимірюють 95/05805 способами, а потім агломерацією, сфелазерним дифракційним приладом чи відрізним роїдизацію та просіюванням отриманого порошку лічильником Потрібного розміру часток інгредієнРозмір отриманих агломератів, переважно, 100тів можна досягти відомими фахівцям способами, 2000цм, краще - 100-800цм Насипну густину наприклад, розмелюванням, мікронізацією чи пряотриманих композицій можна регулювати емпіричмим осадженням ним варіюванням компонентів та способів, наприклад, насипну густину можна прирощувати збільОсобливо переважною є комбінація будезонішенням часу, протягом, якого частки перебували в ду з формотеролом, який переважно використопристрої для сфероідизацм вують у вигляді фумарату формотеролу, особливо дипдрату При змішуванні твердих фаз одніє з найважливіших проблем є досягнення однорідності вмісКоли використаними згідно з винаходом одною ту Головною проблемою при змішуванні тонких чи більше сильнодіючими фармацевтично активними речовинами є будезонід та формотерол, мопорошків вважають нездатність змішувачів руйнулярне співвідношення формотеролу та будезоніду вати порошкові агломерати Було визначено, що у композиції переважно дорівнює 1 2500-121, операція ремікронізацм після операції кондиціюкраще - 1 555-2 1, а найкраще - 1 133-1 6 Комповання тонкого порошку з низькою підведеною позицію згідно з винаходом створюють, переважно, тужністю дає перевагу Звичайно и слід проводити, так, щоб вона включала добову дозу формотеролу підводячи достатню КІЛЬКІСТЬ енергії для руйну2-120нмоль (краще 7-70нмоль) Коли активною вання порошкових агломератів, але не більше речовиною є дипдрат фумарату формотеролу, щоб не впливати на розмір часток Така операція композиції створюють, переважно, так, щоб забездає композицію, в якій активна речовина та носій печити разову дозу дипдрату фумарату формотерозподілені практично однорідно, маючи, наприролу 1-50цг, краще 3-39цг Найкращі композиції клад, стандартне відхилення, що менше за 3% створюють, щоб забезпечити разову дозу з вміс(краще - менше за 1%), і непорушену кристалічну том 3, 4, 5, 6, 9 чи 12цг дипдрату фумарату форбудову тонких часток мотеролу Композиції згідно з винаходом створюКомпозиції згідно з винаходом можна вживати ють, переважно, так, щоб забезпечити добову дозу з використанням усякого відомого інгалятора для бетичними або антираковими ліками, седативними засобами або аналгетиками, антибіотиками, антиревматичними, імунотерапевтичними, протигрибковими ліками або засобами проти зниженого тиску, вакцинами, антивірусними засобами, білками (наприклад, інсуліном), пептидами, вітамінами, або блок хуторами рецепторів поверхні клітин Вони, переважно, є глюкокортикостероідом, особливо таким, що швидко метаболізується, наприклад, дипропюнатом беклометазону (ДПБ), монопропюнатом беклометазону (МПБ), флунізолідом, тріамсинолонацетонідом, пропюнатом флутиказону, циклезонідом, будезонідом, рофлепонідом, або їх похідними, мометазоном, типреданом, RPR 106541 та/або такими р2-агоністами, як тербуталін, салбутамол, формотерол, салметрол, ТА 2005, піркумарол, або їх фармацевтичне прийнятні солі, та/або такі профілактичні засоби, як хромоглікатчи недохроміл натрію 57764 сухих порошків, наприклад, інгалятор може бути одно- чи багатолезовим та таким, що активується вдиханням, наприклад Turbuhater (торгова марка) Згідно З винаходом також запропоноване використання композиції згідно з винаходом у виробництві лікувального засобу для використання у терапії Композиції згідно з винаходом корисні при лікуванні респіраторних розладів, зокрема, астми Згідно з винаходом також запропонований спосіб лікування страждаючого від респіраторних розладів пацієнта, який включає вживання пацієнтом ефективної КІЛЬКОСТІ композиції згідно з винаходом Винахід ілюстрований наведеними нижче прикладами, що не обмежують його рамок Приклад 1 0,0315 частин дипдрату фумарату формотеролу та 2,969 частин моногідрату лактози змішували у барабанному змішувачі (Turbula) до достатнього розподілу компонентів, а потім мікронізували у спіральному вихровому розмелювачі з використанням достатніх для отримання розміру часток менше за Зцм (основний середній діаметр вимірювали відрізним лічильником) швидкості та тиску Далі мікронізовані частки обробляли описаним у WO 95/05805 способом для видалення аморфних зон в їх кристалічній структурі Далі порошок агломерували завантаженням його у двохпровідний шнековий дозатор (К-Тгоп), просіювали крізь вібруюче сито (розміром 0,5мм меш), сфероідизували на обертовому ПІДДОНІ при периферійній швидкості 5м/с протягом 4 хвилин, а потім знов просіювали на тому ж ситі, далі сфероідизували ще раз більше 6 хвилин перед фінальним просіюванням (розмір 1,0мм меш) з одержанням порошку з об'ємною густиною 0,32г/мл Приклад 2 Повторювали операції прикладу 1, але ремікронізацію порошку у спіральному вихровому розмелювачі після мікронізацм та кондиціювання проводили при нижчому тиску (приблизно 1 бар), так що операція обробки часток розкритим у WO 95/05805 способом не була потрібною, і одержали порошок з об'ємною густиною 0,32г/мл Приклад 3 9 частин будезонідута 91 частину моногідрату лактози окремо мікронізували у спіральному вихровому розмелювачі при тиску приблизно 6-7 бар для отримання розміру часток менше за Зцм до їх змішування у змішувачі Turbula Перед змішуванням порошок моногідрату лактози кондиціювали описаним у WO 95/05805 способом Суміш ремікронізували у спіральному вихровому розмелювачі при тиску тільки приблизно 1 бар для отримання однорідної суміші Далі порошок агломерували і сфероідизували як описано в прикладі 1, одержавши порошок з об'ємною густиною 0,35г/мл Комп'ютерна верстка О Воробей Приклад 4 60 частин сульфату тербуталіну мікронізували до середнього розміру часток менше за 2 цм у розмелювачі Atpm 100AFG, а потім кондиціювали описаним у US 5562923 способом 40 частин моногідрату лактози мікронізували до середнього розміру часток менше за Зцм у розмелювачі Alpin 100AFG, а потім кондиціювали описаним у WO 95/05805 способом Мікронізовані та кондиційовані сульфат тербуталіну та моногідрат лактози змішували у змішувачі Turbuta Суміш ремікронізували у спіральному вихровому розмелювачі при тиску тільки приблизно 1 бар для отримання достатньо однорідної суміші Далі порошок агломерували і сфероідизували як описано в прикладі 1, одержавши порошок з об'ємною густиною 0,28г/мл Приклад 5 Повторювали операції прикладу 4 з ЗО частинами сульфату тербуталіну та 70 частинами моногідрату лактози, і одержали порошок з об'ємною густиною 0,31 г/мл Приклад 6 5,2 частини дипдрату фумарату формотеролу та 896,8 частин моногідрату лактози змішували у барабанному змішувачі до достатнього розподілу компонентів, а потім мікронізували у спіральному вихровому розмелювачі з використанням достатніх для отримання розміру часток, менших за Зцм (основний середній діаметр вимірювали відрізним лічильником) ШВИДКОСТІ та тиску Далі мікронізовані частки обробляли описаним у WO 95/05805 способом для видалення аморфних зон в їх кристалічній структурі Додавали 98 частин мікронізованого будезоніду і ремікронізували у спіральному вихровому розмелювачі при нижчому тиску до гомогенної суміші Далі порошок агломерували завантаженням його у дво/провідний шнековий дозатор (К-Тгоп), просіювали крізь вібруюче сито (розміром 0,5мм меш), сфероідизували на обертовому ПІДДОНІ при периферійній швидкості 23об/с протягом 4 хвилин, а потім знов просіювали на тому ж ситі (розміром 0,5мм меш), далі сфероїдизували ще раз більше перед фінальним просіюванням (розмір 0,8мм меш) з одержанням порошку з об'ємною густиною 0,34г/мл Приклад 7 Повторювали операції прикладу 6, але використовуючи 5,2 частини мікронізованого дипдрату фумарату формотеролу, 798,8 частин мікронізованого моногідрату лактози та 196 частин мікронізованого будезоніду, і одержали порошок з об'ємною густиною 0,34г/мл Підписано до друку 05 08 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна