Спосіб отримання 4,1′,6′-трихлор-4,1′,6′-тридезоксигалактоцукрози

1 Спосіб отримання 4,1',6'-трихлор-4,1',6'тридезоксигалактоцукрози виходячи із цукрози, яка включає вибіркове ацетилювання цукрози в піридині, хлорування в положеннях 4,1',6' отриманого 6-моноацетилованого продукту, перацилювання отриманого хлорпохідного в піридині з наступною деетерифікацією і виділенням цільового продукту, який відрізняється тим, що з зони реакції вибіркового ацетилювання видаляють відгоном із виморожуванням надлишок піридину і здійснюють його Винахід стосується способу отримання 4,1',6'трихлор-4,1',6'-тридезоксигалактоцукрози, яка може використовуватися в якості цукрового інгредієнта (підсолоджувана) підвищеної солодкості, зокрема, у харчовій і фармацевтичній промисловості Підсолоджуючим агентом, який найбільш широко використовується, є природний вуглевод - цукроза В результаті пошуку альтернативних підсолоджувачів, які при високому ступені солодкості мали би низьку калорійність, знижували ризик ожиріння, захворювання карієсом і використовувались при виробництві дієтичних продуктів, були знайдені як природні, так і синтетичні замінники цукру Однак, такий синтетичний підсолоджувач як са повернення в технологічний процес, наприклад у процес перацилювання, а отриманий перацилюванням повний ацетат 4,1',6'-трихлор-4,1',6'дезоксигалактоцукрози виділяють шляхом осадження водою, деацилювання розчином метоксиду натрію в спирті здійснюють при кімнатній температурі протягом не менше чотирьох годин при рН=8,8, потім нейтралізований, відфільтрований і знебарвлений розчин випарюють у вакуумі до сухого залишку 2 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що хлорування продукту вибіркового ацетилювання ведуть суспензією, яку отримують додаванням до диметилформаміду (ДМФА) п'ятихлористого фосфору при інтенсивному перемішуванні і при температурі нижче 20°С, шляхом додавання до неї розчину 6моноацетату цукрози в ДМФА при температурі нижче 20°С із наступним нагріванням реакційної суміші до 108-110°С протягом не більше двох годин і витримуванні при 108-110°С протягом не менше 1,5 години 3 Спосіб за п 2, який відрізняється тим, що процеси приготування суспензії і хлорування ведуть в одному реакційному об'ємі харин, який у 300 разів солодше цукру, лишає після себе гіркий, металевий присмак Цикломат у ЗО разів перевищує солодкість цукру, але не одержав широкого поширення через виявлені побічні ефекти Аспартам солодше цукру в 100-200 разів, але він не стабільний, дуже чутливий до нагрівання і не може використовуватися в продуктах, які підлягають тепловій обробці У патенті Великобританії №1 543 167 були запропоновані в якості підсолоджуючих речовин для застосування в харчових і фармацевтичних продуктах хлорзамісні ПОХІДНІ цукрози, серед яких найбільш значну солодкість мала 4,1',6'-трихлор-4,1',6'тридезоксигалактоцукроза О ю о> ю 00 ю 58595 (WCftC! н он он и Зазначена хімічна сполука - біла кристалічна речовина, у 400-800 разів перевищує по солодкості цукрозу, добре розчинна у воді, має високу стабільністю і гарні смакові властивості (Food technology, January 1988, р 60-63) Вона повільно гідролізується в організмі до моносахаридних залишків, не виявляє ніяких токсикологічних ефектів, не взаємодіє з іншими харчовими продуктами, не калорійна Відомий спосіб отримання 4,1',6'-трихлор-4,1',6'тридезоксигалактоцукрози (патент Великобританії №2 145 080А), який полягає в реакції фруктозильного сахариду, такого як цукроза або рафіноза, при фруктозилтрансферазі, (мобілізованій на похідних целюлози, із наступним галогенуванням утвореного фруктозильного дисахариду Вихід цільового продукту 50%, чистота 85% Промислове використання зазначеного способу утруднено, зокрема, внаслідок складності приготування ферменту, необхідності ретельного видалення ферменту з реакційної суміші для запобігання гідролізу 6-ацетату цукрози, складності регенерації ферменту Відомий також (патент Великобританії №2 079 749) спосіб отримання 4,1',6'-трихлор-4,1',6'тридезоксигалактоцукрози, який полягає в а) реакції цукрози з ацилованим реагентом в умовах, що дають суміш похідних ацилованої цукрози, яка містить, головним чином, 6моноацилований продукт, б) відокремленні похідних 6-моноацилованоі цукрози від інших ацилованих похідних, в) реакції 6-моноацилованоі цукрози з хлоруючим агентом, здатним до хлорування в положеннях 4,1 і та 6і, г) деацилованні та виділенні утвореної 4,1',6'трихлор-4,1',6'-тридезоксигалактоцукрози Цільовий продукт отримують 99% чистоти з загальним виходом біля 5% Низький вихід цільового продукту та наявність стадії відокремлення (стадія б) роблять відомий спосіб нетехнолопчним Задачею даного винаходу є розробка ефективного промислового способу отримання 4,1',6ітрихлор-4,1',6'-тридезоксигалактоцукрози, зокрема підвищення виходу цільового продукту Поставлена задача вирішена за допомогою заявленого винаходу ВІДПОВІДНО ДО винаходу описаний спосіб отримання 4,1',6'-трихлор-4,1',6'тридезоксигалактоцукрози виходячи із цукрози, який включає виборче ацетилювання цукрози у піридині, хлорування у положеннях 4,1',6' отриманого 6-моноацетилованого продукту, перацилювання отриманого хлорпохідного у піридині з наступною деетерифікацією і виділенням цільового продукту, який відрізняється тим, що з зони реакції виборчого ацетилювання видаляють відгоном із виморожуванням надлишок піридину і здійснюють його повернення у технологічний процес, наприклад у процес перацилювання, а, отриманий перацилюванням, повний ацетат 4,1',6'-трихлор-4,1',6'тридезоксигалактоцукрози виділяють шляхом висадження водою, деацилювання розчином метоксиду натрію у спирті здійснюють при кімнатній температурі протягом не менше чотирьох часів при рН=8,8, потім нейтралізований, відфільтрований і знебарвлений розчин випарюють у вакуумі до сухого залишку Хлорування продукту виборчого ацетилювання ведуть суспензією, отриманої додаванням до ДМФА п'ятихлористого фосфору при інтенсивному перемішуванні і при температурі нижче 20°С, шляхом додавання до неї розчину 6-моноацетату цукрози у ДМФА при температурі нижче 20°С із наступним нагріванням реакційної суміші до 108-110°С протягом не більш двох годин і витримуванні при 108110°С протягом не менше 1,5 години Процеси приготування суспензії і хлорування ведуть в одному реакційному об'ємі Вихід ЦІЛЬОВОГО продукту - 60% при чистоті 85% Технологічність засобу, який заявляється, забезпечується за рахунок скорочення і спрощення проведення стадій синтезу, значного збільшення виходу цільового (кінцевого) продукту, швидкого і надійного контролю всіх стадій технологічного процесу спектральними методами Приклад 1 Синтез 6-О-Ас-цукрози Цукрозу (харчовий цукор) (110г) розчиняють у піридині (1100мл) при КИП'ЯТІННІ протягом 20 хвилин Розчин охолоджують до кімнатної температури і додають оцтовий ангідрид (ЗЗмл) Реакційну суміш витримують при кімнатній температурі 1 годину Після відгону піридину у вакуумі (виморужування у пастці) отриманий сироп складається із суміші цукрози, яка не прореагувала, моно-1 діацетатів цукрози Цукрозу, яка не прореагувала, відокремлюють шляхом и кристалізації зі спиртового розчину продукту ацетилування За даними тонкошарової хроматографії (СНСІз МеОН-2 1) вміст 6-ацетату цукрози в суміші - 60-65% 125,5г сиропу містять - 65г 6О-Ас-цукрози Синтез пентаацетату 4,1',6'-трихлор-4,1',6'тридезоксигалактоцукрози Приготування реактиву Вільсмайєра Диметилформамід (ДМФА) (490мл) охолоджують до 0°С у реакційній посудині Потім додають п'ятихлористий фосфор (РСІ5) (344г) при інтенсивному перемішуванні, температуру підтримують нижче 20°С Реакційну суміш витримують при 0°С протягом однієї години Отримані кристали реактиву Вільсмайєра відфільтровують і промивають ДМФА (2х35мл) І ефіром (60мл) Вихід 260г Хлорування 6-О-Ас-цукрози До реактиву Вільсмайєра додають ДМФА (270мл) у реакційній посудині, оснащеною мішалкою, термометром, трубкою, яка осушує та банею, яка охолоджує Розчин охолоджують до 0°С Розчин 6-О-Ас-цукрози в 245мл ДМФА (65%) повільно додають до реакційної посудини при температурі нижче 20°С Потім усе перемішують 15 хвилин при 0°С, реакційну посудину поступово нагрівають на масляній бані протягом 1,5-2 годин до температури 110°С, яку підтримують протягом 2-х годин Потім реакційну масу охолоджують до 20°С і додають 58595 суміш метанол-амоній гідроксид (2 1) - до нейтральної реакції Розчинники відганяють у вакуумі при 70°С Залишок розчиняють у піридині (700мл) і додають оцтовий ангідрид (700мл) при температурі не вище 60°С Реакційну суміш перемішують при 50°С 2 години Потім суміш охолоджують до 20°С і додають метанол (етанол) (400мл) при температурі не вище 50°С Розчинник відганяють у вакуумі при 70°С Сиропоподібний залишок екстрагують гарячим толуолом (ЗхЗООмл) Отриманий екстракт концентрують до сиропу, який розчиняють у етилацетаті (ЗООмл) Етилацетатний розчин промивають водою (2х200мл) і промивні води знову екстрагують етилацетатом (2х150мл) Об'єднані етилацетатні екстракти сушать безводним сульфатом натрію, відфільтровують, обробляють активованим вугіллям і концентрують до сиропу Дезацетилювання Отримання 4,1',6'-трихлор4,1',6'-тридезоксигалактоцукрози Отриманий сироп розчиняють у метанолі (етанолі) (10% р-н) 1М розчин натрію метоксиду в метанолі додають до рН=9 і розчин перемішують 4 години при кімнатній температурі Нейтралізацію проводять Іонообмінною смолою (Н+) до рН=7 Розчин ще разом обробляють активованим вугіллям І концентрують у вакуумі до сухого залишку Вихід 4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридезоксигалактоцукрози -40 % Приклад 2 Суміш продуктів ацетилювання цукрози з переважним вмістом 6-ацетату цукрози після відділення цукрози, яка не прореагували, як це описано у прикладі 1, хлорують реактивом Вільсмайєра, який отримують в умовах, описаних у прикладі 1 Осадок, який випав, без відфільтровування з реакційної маси розчиняють у сухому ДМФА В охолоджену до 0°С суспензію додають розчин 6-О-Ас-цукрози і процес хлорування, також наступні стадії отримання кінцевого продукту проводять в умовах, описаних у прикладі 1 Вихід 4,1',6'-трихлор-4,1',6'тридезоксигалактоцукрози -50 % Приклад З Продукт виборчого ацетилювання цукрози хлорують реактивом Вільсмайєра за способом, описаним у прикладі 2 До суспензії реактиву Вільсмайєра (210г) у ДМФА (150мл), охолодженої до 0°С, повільно додають розчин 6-ацетата цукрози (дійсний вміст 6-О-Ас-цукрози 44г) у ДМФА (140мл) при температурі нижче 20°С Реакційну суміш перемішують 15 хвилин при 0°С, нагрівають повільно на масляній бані до 110°С і перемішують при цій температурі 2,5 години Процес нагрівання реакційної суміші супроводжується виділенням хлористого водню, який видаляють пропусканням сухого азоту Комп'ютерна верстка Т Чепелева через реакційну масу або вакуумною відкачкою, щоб запобігти осмолення продуктів реакції Потім реакційну суміш охолоджують до 20°С і нейтралізують додаванням суміші метанол-амоній гідроксид (2 1), підтримуючи температуру нижче 50°С Суміш концентрують до сиропу й ацетилюють додаванням піридину (430мл) і оцтового ангідриду (430мл) при температурі 50°С протягом 2 годин Після цього суміш охолоджують, додають 200мл етилового спирту при температурі нижче 60°С Потім реакційну суміш випарюють до сиропу Повний ацетат продукту хлорування в даному випадку висаджують водою і старанно промивають Твердий продукт відфільтровують та сушать Отримують 60г пентаацетату 4,1',6'-трихлор-4,1',6'тридезоксигалактоцукрози, який дезацетилюють за описаним в прикладі 2 способі Вихід 4,1',6ітрихлор-4,1',6'-тридезоксигалактоцукрози -60% Приклад 4 У процесі хлорування використовують суміш продуктів виборчого ацетилювання цукрози, отриману способом, описаним у прикладі 1, але без відділення цукрози, яка не прореагувала Процес хлорування та ІНШІ стадії отримання кінцевого продукту здійснюють описаними в прикладі 2 способами Вихід 4,1',6'-трихлор-4,1',6'- тридезоксигалактоцукрози -48% Приклад 5 Продукт виборчого ацетилювання цукрози (без виділення цукрози, яка не прореагувала) хлорують реактивом Вільсмайєра (у зміненому температурному режимі в порівнянні з умовами хлорування в прикладі 3) Розчин продукту ацетилювання в ДМФА (137г) (дійсний ВМІСТ 6-О-Ас-цукрози 82г) поступово додають до розчину реактиву Вільсмайєра (400 г) у ДМФА (ЗООмл) при температурі не вище 20°С Реакційну суміш перемішують при 0°С 15 хвилин, після цього повільно нагрівають протягом 1,5 години до 120-125°С і витримують при цій температурі 1,5 години Після охолодження до кімнатної температури реакційну масу нейтралізують сумішшю метанол-амоній гідроксид (2 1) при температурі нижче 50°С Реакційну масу концентрують у вакуумі до густого сиропу та ацетилюють оцтовим ангідридом (860мл) у піридині (860мл) при температурі 50°С протягом 2 годин Після додавання етанолу (400мл) суміш концентрують до сиропу і виділяють повний ацетат продукту хлорування, як це описано в прикладі 3 Розчин тетраацетату в метанолі (10% р-н) дезацетилюють метоксидом натрію (1М, при рН=9) при кімнатній температурі Розчин нейтралізують катюнообмінною смолою, відфільтровують, знебарвлюють активованим вугіллям і випарюють у вакуумі до сухого залишку Вихід 4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридезоксигалактоцукрози Підписано до друку 05 09 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна