Спосіб отримання кристалічної безводної 4,1-6-трихлор-4,1,6-тридеоксігалактосахарози

СОЮЗ СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИ* РЕСПУБЛИН (I ,SU ( m 1205773_A 4 С 07 Н 5 / 0 2 / / С 13 К 1 3 / 0 0 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ (21) 3271752/23-ОД (22) 17.12.80 (31) 8 0 / 2 3 8 1 9 •-•'• : (32) 21.07.80 (33) GB (46) 15.01.86. Бюл. № 2 (71) Тейт энд Лай-л Паблик Лимитед Компани (GB) (72) Майкл Рольф Дженнер и Дейвнд Вайт (GB) ^ (53) 547.458.24 (088.8) (56) Falrdough^Hough, Richardson. D e r i v a t i v e s of p - D - f r u c t o f u r a n o s y l of.-D-galactopyranoside. Carbohyd. Reseach, 1975, 40,285-298. Патент Великобритании 5 N 1543167, КЛ.С2С, опублик . 1 979. (54)(57) С О О П Л Ч Н Я КРИСТАЛП С Б ОУЕ И ЛИЧЕСКОЙ БЕЗВОДНОЙ 4 , і ' - б ' - Т Р И ХЛОР-4,Г ,б'-ТРИДЕОКСИГАЛАКТОСАХАРОЗЫ в форме ромбических кристаллов пространственной группы Р2^2,2, . с элементарной ячейкой следующих размеров: с = 18,21(1), 6= 7,36(1). х С- 12» 0А С W А, с температурой плавления 130°С, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в насыщенный водный < раствор аморфной 4,1і ,6'-трихлор4,1,6-тридеоксигалактосахарозы с кон центрацией 57-77 мас.% при 60-80°С * вводят в качестве затравки кристаллическую безводную 4,1 ,6 -трихлор-4,1 ,о -тридеоксигалактосахарозу в форме ромбических кристаллов или кристаллическую 4,1Р ,6 -трихлор-4,1 ,Ь -тридеоксигалактосахарозу - пентагидрат с последующей кристаллизацией целевого продукта при температуре от 40°С до комнатной. 1 1 205773 2 Изобретение относится к способу подкисленной соляной кислотой. Выход получения 4,1 -6 -трихлор-4,1' ,6 -. продукта 11 г (50%). тридеокснгалактосахарозы (ТГС) в Стадия 3. Хлорирование сульфурилновой кристаллической форме, а хлоридом. именно в форме ромбических кристал5 Раствор сульфурилхлорида ( 1 мл} .5 лов пространственной группы Р2(,2^2|' в 1,2-дихлорэтане (15 мл) вводят в с элементарной ячейкой следующих раствор 2,3,6,3 ,4і -пента~0-ацетилразмеров: а = I8,21(U , 6 = 7,36(1) сахарозы (5г) в пиридине (15 мл) С = 12,04 (1) А. с т.пл.130°С, и I,2-дихлорэтане (15мл) без внешнеобладающей той же степенью сладос10 го охлаждения. Экзотермическая реакти, что и ТГС в стеклообразной форме. ция приводит к повышению температуры до 45-55°С. Реакционную смесь нагреЦель изобретения - получение новают с обратным холодильником в тевой кристаллической формы ТГС, о б — чение А ч, затем охлаждают и вводят ладающей той же степенью сладости, что и стеклообразная ТГС, но значи15 дихлорэтан ( 50 мл) , Полученный в ретельно мелее гигроскопичной, что обзультате раствор промывают последолегчает изготовление составов и вательно 10%-ной соляной кислотой композиций на ее основе. (100 м л ) , водой и 10%-ным раствором бикарбоната натрия до нейт-; П р и м е р * ] . Стадия Л . Введе20 ральной реакции. Органическую ние трифенилметильной группы и фазу высушивают, концентрируют до ацетилирование, сиропа и кристаллизуют из толуола Сахарозу (100 г 0,29 моль)и триС 25 м л ) , получают пентаацетат 4,1 фенилметилхлорид (270 г, 0,97 моль) б'-трихлор-4,1'-6 -тридеоксйгалоктовводят в обезвоженный пиридин 25 сахарозы. Выход 4,1 г (75%,), (600 мл) и перемешивают при 65°С в С т а д и я 4:.Деацетилирование,. • течение 18 ч. Затем-пиридин отгоПентаацетат 4,1' ,6 -трихлор- • няют в вакууме и сиропообразный про4 і 1 • ,6' -тридеоксигалактосахарозы ~ дукт подвергают ацетилированию, Г20 г) растворяют в метаноле для чего вводят 600 мл ангидрида 3c (200 мл) и к раствору добавляют f уксусной кислоты с одновременным 1н. раствор метилата натрия в перемешиванием при комнатной темпеметаноле до рН 9. Реакционную ратуре в течение 1 2 ч . Реакционную смесь перемешивают при комнатной смесь затем выливают в ледяную воду температуре в течение 4 ч , затем с перемешиванием, а выпавший в оса3 5 нейтрализуют.ионообменной смолой док продукт фильтруют и сушат до посАмберлит 15 ( Н*)» фильтруют и тоянного веса. Раствор этого осадка' упаривают досуха. Твердый продукт в дихлорметане (\ л) сушат над растворяют в дистиллированной воде сульфатом натрия и концентрируют до (60 мл), в результате чего обрасиропа» который снова растворяют 40 зуется мутный раствор, который фильтв метаноле, разбавляют толуолом и руют и получают прозрачный бесцветконцентрируют, удаляя следы пириный раствор. Водный раствор ТГС дина. Затем продукт кристаллизуют из затем упаривают досуха. Выход 12,6 г смеси ацетон-метанол в соотношении (96%j. Общий выход продукта на са1:9 (500 мл) при 0°С, в результате харозу 36%. Г 45 чего получают пентаацетаг 6,3* , 6 три-О-трифенилметилсахарозы (260 г, Стадия 5.Партию продукта (50 г, 0,13 моль), растворенного в горячем ацетоне, подвергают разделению в хроматографической колонке, заполСтадия 2. Пентаацетат 6,1 ,6 -триО-трифенилметилсахарозы (50г.) нагре- 5 0 ненной силикагелем (600 г ) , осувают с обратным холодильником вместе ществляя элюирование дихлорметаном с ледяной уксусной кислотой (1250 мл) 0 п) и градиентное элюирование содержащей воду (25 мл) в течение смесью дихлорметан - ацетон (сум30 мин. Реакционную смесь охлаждают марно 20 л ) . Полученный продукт и выпаривают при пониженном давлении 55 имеет лишь одно пятно на хроматоги 50 С. Продукт выпаривания сушат рамме. Следующую партию продукта в в вакууме и перекристаллизовывают из количестве 60 г обрабатывают анасмеси хлороформ - петролейный эфир, логичным образом. Получают суммар 205773 4 но 90 г вещества из двух загрузок. Затем маточный раствор концентриЕго растворяют в воде (до концентруют при пониженном давлении и вворации 10%) и обрабатывают примерно дят в затравку безводного кристал100 г смеси смол Амберлит 1RА 35 лического ТГС, в результате чего (слабоосновная анионообменная смола) 5 получают еще 255 г. Аналогичная и 1RC 72 (слабокислая катионообменоперация позволяет выделить дополная смола) в течение 1 ч при нительно 77,5 г продукта, так что одновременном перемешивании. в итоге получают 1042,5 г (76,6%) Раствор фильтруют и упаривают, в чистого ТГС в виде безводных крисрезультате получают 33 г ТГС. 10 таллов с т.пл.130°С, имеющего •Эту смолу затем злюируют метанолом рентгенографические параметры крис(4x500 мл) и метанол выпаривают, в таллической решетки, указанные ниже. результате чего получают 55 г П р и м е р 4. Некристаллизованнесладкого продукта, который подверную аморфную ТГС растворяют в воде гают выкристаллизовьшанию. Небольшую 15 при 75 °С (около 72 мас.%J, вводят пробу этого материала далее вводят затравку-продукт примера 3 и охлажкак затравку в насыщенный водный дают до 38°С. Получают безводную раствор ТГС при 30°С. Раствор охкристаллическую ТГС, выход 70%. лаждают и отфильтровывают кристалП р и м е р 5. Некристаллизованлический ТГС (выход 33%). Получен20 ную ТГС растворяют в воде при 80°С ные кристаллы представпяют собой (около 7 7 мас.%) и охлаждают до 40°С. пентагидрат ТГС с т.пл.36,5°С. Получают безводную кристаллическую Эти кристаллы являются таким обТГС, выход 70%. разом, изоморфными относительно На фиг.1 представлены кривые расткристаллов ТГС. 25 воримости ТГС в зависимости от температуры; на фиг.2 - зависимость соП р и м е р 2 . В горячий насыдержания воды от относительно равнощенный водный раствор ТГС с темвесной влажности; на фиг.3 - рентгепературой 60°С вводят затравку нограмма кристалла. кристалпов пентагидрата и раствор охлаждают до комнатной температуры Зо Наличие лишь одного перегиба с получением кристаллической безвод(фиг.З) на кривой около 38 °С предпоной ТГС, т.пл.130°С, выход 60%. лагает существование только двух получаемых из водного раствора крисВ горячий насыщенный раствор таллических форм ГГС. Они представаморфной ТГС, содержащий 57 мас.% ляют собой пентагидрат, полученный ТГС, вводят затравку кристаллов пен- 35 кристаллизацией при температуре нитагидрата, охлаждают до комнатной же 38 С и безводную форму, температуры. Получают кристалличесполученную кристаллизацией при кую безводную ТГС, выход 77%. температуре выше 38 С, предП р и м е р 3. Пентаацетат ТГС ! .- почтительно при температуре вы(2,1 кг, 4,3 моль), полученный по ше 60 С, например при 60-80 С, примеру 1, подвергают деацетилнроваПентагидрат может быть высушен в нию путем обработки метанольным вакууме с удалением части воды раствором метнлата натрия, в резульс образованием менее гидратирозантате чего получают ТГС в виде сиро. ного кристаллогидрата, но как окапа (примерно 1360 г?, который растзалось, образцы содержат только воряют в воде (примерно до концентструктуру пентагидрата с некоторым рации 10% ) и фипьтруют через дреуменьшением количества воды, а не весный уголь. Фильтрат выпаривают какую-либо независимую форму крисдо сиропа и снова растворяют в воде таллогидрата. нагреванием при 70 С до концентрации примерно 65 мас.%, Б раствор при темБезводная ТГС является значительпературе около 68°С вводят затравку но менее гигроскопичной, что облегбезводной кристаллической ТГС. Растчает изготовление составов и комповор охлаждают до 40°С и затем доползиций на ее основе. Б частности, нительно охлаждают до комнатной темпе 55 безводная форма очень стабильна в ратуры. Выпавший в осадок кристаллиусловиях повышенной влажности. Изоческий продукт отфильтровывают. Выход термы адсорбции криста^тической и ( продукта 710 і . -стекловидной форм показывают,что ад 6 5 1 2037,73 сорбция влаги кристаллической форВ табл.1 приведены параметры мой намного меньше, чем стекловид(координаты атомов), полученные с ной, которая быстро расплывается в , помощью рентгеноструктурного анаусловиях влажности. Безводная крисл и з а кристалла безводной ТГС. < таллическая модификация похожа на Безводная ТГС характеризуется 5 кристаллическую сахарозу по характой же степенью сладости, что и теристикам адсорбции СФиг.2).которые стекловидная модификация. Опыты на представляют собой зависимость сладость показали, что ТГС в несодержания воды от относительно равсколько сот раз слаще обычной сановесной влажности при 21 С и по10 харозы. Полученные значения привелучены при использовании установки. дены в табл.2. NOVA -SiNA - измерителя влажности Таким образом, полученная предс целью получения характеристик для лагаемым способом кристаллическая , ТГС кристаллической, сахарозы и ТГС может быть использована как ТГС стекловидной (резко отличающая-- 1$ подслащивающий агент для всех ся крива.т) . Имеется схожесть безтипов веществ, включая принимаеводного ТГС с сахарозой, в то время мые вовнутрь композиции и композиции как стекловидная ТГС намного более для орального применения без глотагигроскопична, особенно при влажния, т.е. для полоскания рта. Состаности выше 70%. 20 вы могут быть изготовлены в твердом виде вместе с совместимыми носиКристаллическая безводная форма телями, разбавителями или сопутстпредставляет собой орторомбические вующими ингредиентами (например игольчатые кристаллы. Рентгенограмма в виде подсластителей таблеток и кристалла (фиг.З) показывает распо- 25 пр.} или вместе со съедобными конложение молекул в единичной клетке, центратами или напитками (например исключающее возможность проникновесухие формуляры для разбавления ния в структуру кристалла молекул водой с образованием пищи или напитводы, а наличие небольшого к о л и ков J. Токсичность ТГС в любой фичества воды в веществе обусловлено 30 зической форме является очень низее адсорбцией на поверхности криской. При L~D5o превышающем 1 г /кг, таллов . все животные выживают. Т а,б л и ц а Атом 1 Координаты атомов (х 10 jсо стандартными отклонениями (в скобках) X 5 С-1 3183(3) 7374(5) 1797 (9) С-2 3020(4) 783П5) 3692(9) с-з 3718(4) 8265(5) 4581 (9? С-4 4106(3) 9097(5) 3345(10,) С-5 4236(4) 8566(5) 1481 00) 10 С-6 4575(4) 9337(6) 83(10) 0-Г 3635(2) 6403(3) 2060(6) 0-2 2683(3) 7034(4) 4839(3) 1205773 8 Продолжение та'бл. I Координаты атомсв (х 10 ) со стандартными отклонениями (в скобках) Атом X 3543(3) 8701(4) 6333(7) 3561С1) 10338U) 3106(3) 3552(2) 8166(3) 712(6) 4782(3) 8691 (4) -1490(7) 3567(4) 5937(5) -1160(9) 3569(4) 5510(5) 827(9) C-3* 2929(3) 4700(5) 1311(9) 20 С-4 1 3300(4) 3741(5) 2262(10) С-5? 4078(4) 3745(5) 1470(10) 0-2' 4236(2; 4905(3) 1152(7) 0-3' 2407(3) 5277(4) 2410(8) 296013) 2700(4) 1939(8) 25 С-6' 4626(4) 3242(6) 2788(11) сі-Г 3643< 1) 4812(2) -2727(3) СІ-6 5548(, Г) 3304(2; 1922(3; С1-4 15 0-5 04' Данные рентгеноструктурного анализа: кристаллорторомбиа=18,2Ц1); ческий, пространственная группа і^ці^') 6= 7,36(1) j с = 12,04(1) А. Т а б л и ц а 2 Концентрации, дающие одинаковую степень сладости, % Сахароза Коэффициент сладости ТГС ТГС 4 0,0060 667 7 0,0140 500 10 0,0222 450 205773 І. 70 SO SQ ' 40 30 20 JO -1 1 20 Ю 30 40 50. 60 TO 0ut 1 20 40 SO (put і 90 WO % 80 V 1205771 (Риг, З Редактор И.Рыбченко Состазитель И.Корсакова Техред И.Асталош Корректор и.Зрдейи Заказ 8550/62 Тираж 343 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва,Ж-35, Раушская наб., д.4/5 Филиал ГОШ "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4