Спосіб введення психотропного препарату похідного 1,4-бенздіазепіну

Спосіб введення лікарського засобу, що передбачає нанесення на поверхню шкіри психотропного препарату похідного 1,4-бенздіазепшу у складі трансдермальної системи, який відрізняється тим, що як психотропний препарат використовують суміш двох похідних 1,4бенздіазепіну з різною ліпофільністю Винахід стосується області експериментальної медицини, зокрема способу введення психотропних препаратів, конкретно похідних 1,4бенздіазепіну Найбільш близьким з відомих заявнику, є спосіб введення феназепаму який передбачає нанесення на шкіряну поверхню трансдермальної терапевтичної системи До складу трансдермальної терапевтичної системи входять пдрогельова матриця та психотропний препарат феназепам (див Кравченко И А и др Динамика фармакологического действия трансдермальной лекарственной формы феназепама //Вісник фармації, 1999, №2(20) с 127-129) Даний спосіб обран як прототип Спільним у заявленому та відомому способах є наявність таких ознак нанесення на шкіряну поверхню психотропного препарату, препарат наноситься у складі трансдермальної терапевтичної системи Крім того в обох способах використовують речовини одного класу (ПОХІДНІ 1,4-бенздіазепіну), але внаслідок високої ліпофільності феназепаму, він повільно надходить через шкіру до організму, досягаючи терапевтичної концентрації через декілька годин В основу винаходу поставлена задача розробити спосіб введення лікарського засобу, в якому за рахунок введення суміші похідних 1,4бенздіазепіну, які мають різні властивості, забезпечити швидке надходження до організму активної речовини та и пролонговану дію протягом 72 го дин Поставлена задача вирішена в способі введення лікарського засобу, що передбачає нанесення на шкіряну поверхню психотропного препарату у складі трансдермальної терапевтичної системи тим, що як психотропний препарат використовують суміш двох похідних 1,4-бенздіазепшу з різною ліпофільністю Новим у винаході , що заявляється, є те, що діюча речовина являє собою не одну речовину, а суміш речовин одного класу та одно направленої дії, які мають різну ліпофільність Причинно-наслідковий зв'язок між сукупністю ознак, що заявляються і досягнутим результатом можна пояснити наступним Бар'єрні властивості шкіри залежать від "хвилястості" шляху дифундуючих молекул та їх властивостей, які сприяють їх проходженню через шкіру На шляху дифузії зустрічаються гідрофільні та гідрофобні області, і, як наслідок, найбільшу швидкість проникнення будуть мати ті речовини, які добре розчинні як у жирах, так і у воді Головними фізико-хімічними факторами, які впливають на проникнення, є опір мембрани та молекулярна вага проникаючої речовини Розчинність у воді деяких ліпофільних речовин дуже мала, саме тому швидкість проникнення їх з рогового шару у підлеглі тканини може бути лімітуючою стадією процесу проникнення Маючи на увазі, що різні за ліпофільністю препарати - ПОХІДНІ 1 4-бенздіазепшу у складі трансдермальної системи, забезпечують різну швидкість досягнення фармакологічного ефекту, нами О 00 о (О 00 ю 58608 була запропонована комбінована лікарська форма, яка містить такі ПОХІДНІ Спосіб здійснюється слідуючим чином Спочатку готують трансдермальну терапевтичну систему, що містить два похідних 1,4бенздіазепіну, які мають різну ліпофільність Після цього ДОСЛІДНІЙ тварині (миші або щуру) виголяють ділянку неушкодженої шкіри і на цю ділянку здійснюють аплікацію приготовленої трансдермальної терапевтичної системи, що містить два похідних 1,4-бенздіазепшу (по 0,4 мг кожної речовини) Апліковані ділянки накривають волого непроникливою плівкою Приклад 1 Приготували трансдермальну терапевтичну систему з включенням похідних 1,4бенздіазепіну, зокрема діазепаму (7-хлор-2,3дипдро-1 -метил-5-феніл-1 Н-1,4-1,4-бенздіазепш-2он, ІодР=2,626) та нітразепаму (7-нітро-2,3дипдро-5-феніл-1 Н-1,4-бенздіазепш-2-он, ІодР=2,18) Для цього 0,03г (30%) ПОЛІВІНІЛОВОГО спирту розчинили у 0,15мл дистильованої води і в отриманий розчин додали 0,07мл (70%) 1,2пропіленгліколю, який містить 0,4мг розчинного нітразепаму та 0,4мг розчинного діазепаму Суміш вилили у форму розміром 1х1см і підсушили при кімнатній температурі до постійної ваги Готова трансдермальна терапевтична система уявляла собою пдрогельову матрицю, яка мала прямокуткю форму та товщину 500±50мкм 1см2 матриці містить 0,8мг активної речовини Приклад 2 Приготували трансдермальну терапевтичну систему аналогічно Прикладу 1 , але як ПОХІДНІ 1,4-бенздіазепіну узяли феназепам (7бром-5-(орто-хлорфеніл)-1,2-дипдро-ЗН-1,4бенздіазепш-2-он, ІодР=3,037) та 3пдроксіфеназепам (7-бром-5-(орто-хлорфеніл)1,2-дипдро-ЗОН-1,4-бенздіазепш-2-он, ІодР=2,071) Приклад 3 Здійснювали перевірку протисудомної дії препарату при його введенні за допомогою трансдермальної терапевтичної системи, отриманої у ВІДПОВІДНОСТІ з Прикладом 1 Для цього взяли 55 лабораторних мишей (середня вага 22±2г) і розділили на 11 груп по 5 тварин у кожній групі І - група - контроль, II - XI групи ДОСЛІДНІ Кожній групі аплікували трансдермальну терапевтичну систему на різний час І - контроль, II - 0,25год , III - 0,5год , IV -1 год , V - Згод , VI - бгод , VII - 8год , VIII - 12год , IX - 24год , X - 48год , XI 72год Протисудомну дію перевіряли за допомогою тесту "антагонізм пентилентетразолем" (див Феназепам / С А Андронати, Г Я Авруцкий, А В Богатский и др - Киев Наук, думка, 1982, С 148с) За допомогою цього тесту реєструються доза пентилентетразолу, яка визиває КЛОНІКО-ТОНІЧНІ судоми (ДКТС) та доза пентилентетразолу, яка визиває тонічну екстензію (ДТЕ) у контрольних та дослідних тварин Ці показники дозволяють оцінити протисудомну дію препаратів, уведену дослідним тваринам Контрольним мишам у хвостову вену вводили 1%-й розчин пентилентетразолю та реєстрували клонічні судоми та тонічну екстензію Дослідним тваринам спочатку виголили на спині ділянки неушкодженої шкіри, після чого на виголені дільники здійснювали аплікацію трансдермальних терапевтичних систем, кожна з яких містила по 0,4мг діазепаму та нітразепаму Апліковані ділянки накривали вологонепроникливою плівкою Тваринам 1 -XI дослідної групи через 0,25-72 1 години вводили пентилентетразол і також реєстрували КЛОНІЧНІ судоми та тонічну екстензію Дані експерименту наведені у таблиці Приклад 4 Здійснювали перевірку протисудомної дії препарату при його введенні за допомогою трансдермальної терапевтичної системи, отриманої у ВІДПОВІДНОСТІ з Прикладом 2, за методом, описаним у Прикладі З Дані експерименту наведені у таблиці Як видно з таблиці, КІЛЬКІСТЬ пентилентетразолу, необхідного для появи у дослідних тварин клонічних судом та тонічної екстензії в разі використання феназепаму повільно зростає до 6 годин та залишається на постійному рівні до 72 годин В разі використання трансдермальної терапевтичної системи, яка містить суміші диазепам/нітразепам та феназепам/з-пдроксіфеназепам, КІЛЬКІСТЬ пен тилентетразолу, необхідного для появи у дослідних тварин тонічних судом та тонічної екстензії виявляється практично на одному рівні, починая з 0,5 до 72 часів аплікації трансдермальної системи Таким чином, проведені дослідження підтвердили, що трансдермальне введення похідних 1,4бенздіазепіну, які мають різні значення ліпофільності дозволяє одержати швидкий протисудомний ефект, який продовжується протягом 72 годин 58608 6 Таблиця Порівняльна характеристика протисудомної дії похідних 1,4-6егодіазетну. Діазепам/Нпразепам Феназепам Групи Феназеяам-3гщюкафеиазшам дате ДГЕ(%) 100 100 100 100 100 103 125 129 140 140 143 Ш rv 10 0 12 0 18 0 15 0 143 145 180 166 224 151 240 V VI 192 143 139 172 169 ї П Ї46 116 109 166 ДКТС (%) ДТЕ(%) ДКТС(%) 245 250 278 159 285 287 172 295 290 284 279 272 265 262 231 269 vn vm 186 Ш 241 219 207 139 151 D C 257 226 157 X 238 224 163 182 177 XI 216 216 153 164 Комп'ютерна верстка О Воробей ДГЕ(Н) Підписано до друку 05 09 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна