3,5-дибром-n-(2′-карбокси-4′,6′-дибромфеніл)антранілова кислота, що проявляє протизапальну, аналгетичну, діуретичну та протигрибкову активність

3,5-дибром-N-(2'-карбокси-4',6'дибромфеніл)антранілова кислота формули: 2 3 58813 дибромантранілової кислоти у присутності калію карбонату та міді оксиду при нагріванні реакційної суміші до 180-220°С без розчинників. 3,5-дибром-N-(2'-карбокси-4',6'-дибромфеніл) антранілова кислота - порошок блакитно-зеленого кольору, погано розчинний у воді, гексані, добре розчинний в етанолі, діоксані, ДМСО, ДМФА. Будова сполуки підтверджена за допомогою елементного аналізу та ІЧ-спектроскопії, а індивідуальність - методом тонкошарової хроматографії. Корисна модель ілюструється наступними прикладами: Приклад 1. Суміш 3,14 г (0,01 моль) 3,5дибром-2-хлорбензойної кислоти, 2,95 г (0,01 моль) 3,5-дибромантранілової кислоти, 2,76 г (0,02 моль) безводного калію карбонату, 0,010 г (0,0005 моль) міді оксиду нагрівають при температурі 180-200°С протягом 2 годин. Після охолодження до реакційної маси додають 15 мл 50 % водного етанолу із активованим вугіллям, кип'ятять 15 хвилин та швидко фільтрують крізь складчастий фільтр. Фільтрат підкислюють кислотою хлористоводневою до рН-3. Осад, який випав, відфільтровують, промивають водою та сушать. Вихід 5,03 г (88%), Трозкл. 175-178°С, М.м. 572,83 Бруто-формула: C14H7Br4NO4 4 Розраховано: С, % 29,35; N, % 2,46, Вr, % 55,80; Н, % 1,23 Знайдено: С, % 29,42; N, % 2,49; Вr, % 55,88; Н, % 1,30 -1 ІЧ-спектр у KВr, см : 3370, 1682,1596, 1576, 1244, 528. Rf: 0,47 (ацетон-гексан 1:1); Rf: 0,19 (ацетонхлороформ-гексан 1:1:4). Приклад 2. Вивчення протизапальної активності заявленої сполуки проводилося на моделі каррагенінового набряку у мишей (Яковлева Л.В.. Зупанец И.А. Использование модели каррагенинового отека у мышей при поиске противовеспалительных средств // Деп. в УкрНИИНТИ 07.07.87. - №1908. - Ук. 87). В якості критеріїв фармакологічної активності вибрано ізоефективна доза (DE50), при якій фармакологічний ефект набуває 50% випадків у експериментальній групі тварин; рівень гострої токсичності (DL50); терапевтичний індекс ТІ (показник відношення DL50/DE50); відносний терапевтичній індекс. Результати вивчення протизапальної активності та токсичності 3,5-дибром-N-(2'-карбокси-4',6'дибромфеніл)антранілової кислоти (сполука 1) у порівнянні з 3,5-динітро-2-N-(3'хлорфеніл)антраніловою кислотою (прототип) та натрію диклофенаком наведені в таблиці 1. Таблиця 1 Протизапальна активність та токсичність сполуки 1 у порівнянні з прототипом та натрію диклофенаком Сполука Сполука 1 Найближчий аналог Натрію диклофенак DE50, мг/кг DL50, мг/кг 6,0 10,4 8,0 >5000 >2700 360 Як видно за даними таблиці 1, сполука 1 має виражену протизапальну активність, за широтою терапевтичного ефекту перевищує натрію диклофенак у 18,5 рази, а найближчий аналог у 3,22 рази. Приклад 3. Вивчення аналгетичної активності 3,5-дибром-N-(2'-карбокси-4',6'-дибромфеніл)антранілової кислоти (сполука 1) проводилося за методом «оцтових корчей» у білих лабораторних щурів масою 150-180 г. Корчі були викликані внутрішньочеревним введенням 0,75% оцтової кислоти у дозі 1 мл на 100 г маси тіла тварини. Підрахунок Терапевтичний індекс Відносний ТІ по воль(ТІ) тарену >833,3 18,5 >259,6 5,7 45,0 1 кількості корчей проводили через 15 хвилин після введення розчину оцтової кислоти протягом 30 хвилин. В якості критеріїв фармакологічної активності вибрано ізоефективна доза (DE50), при якій аналгетичний ефект набуває 50% випадків у експериментальній групі тварин; рівень гострої токсичності (DL50); терапевтичний індекс (ТІ); відносний терапевтичній індекс. Результати вивчення аналгетичної активності та токсичності сполуки 1 у порівнянні з найближчим аналогом та анальгіном наведені в таблиці 2. Таблиця 2 Аналгетична активність та токсичність сполуки 1 у порівнянні з найближчим аналогом та анальгіном Сполука Сполука 1 Найближчий аналог Анальгін DE50, мг/кг DL50, мг/кг 6,2 14,1 55 >5000 >2700 1197 Терапевтичний індекс (ТІ) 806,45 191,49 21,76 Відносний ТІ по анальгіну 37,06 8,80 1 5 58813 Як видно за даними таблиці 2, сполука 1 за широтою терапевтичної дії перевищує анальгін в 37,06 рази, а найближчий аналог у 4,21 рази. Приклад 4. Вивчення діуретичної активності проводили за методою Е.Б. Берхіна (Методы изучения действия новых химических соединений на функцию почек / Хим. - фармац. журн. - 1977. Т. 11, №5. - С. 3-11) на білих щурах лінії Вістар масою 120-160 г. Кожна серія складалася з 7 тварин. Кожну з досліджених сполук вводили у дозі 6 50 мг/кг у водному розчині із розрахунку 3 мл води на кожні 100 г ваги тварини. Сечу збирали кожну годину протягом 4 годин. В якості критерію фармакологічної активності вибрано об'єм сечі дослідних тварин, яка розрахована у відсотках у порівнянні з контролем. Результати вивчення діуретичної дії сполуки 1, найближчого аналога та гіпотіазиду наведені у таблиці 3. Таблиця 3 Діуретична активність сполуки 1 у порівнянні з найближчим аналогом та гіпотіазидом Сполука Сполука 1 Найближчий аналог Гіпотіазид Діуретична активність, в % к контролю 450 не виявляє 212 Як видно за даними таблиці 3, сполука 1 за діуретичною дією перевищує гіпотіазид у 2,12 рази. Найближчий аналог даних фармакологічних властивостей в умовах експерименту не виявив. Приклад 5. Визначення протигрибкової активності проводилось у дослідах in vitro за відомою методикою (Справочник по микробиологическим и вирусологическим методам исследования / Под ред. М.О. Бригера, - 3-е изд. перераб. и доп. - М: Медицина, 1982. - 462с.). Для вирощування грибів використовувалось середовище Сабуро (рН=6,5-6,7). Навантаження DL50, мг/кг >5000 >2700 320 складало 500-600 репродуктивних тілець штаму Candida albicans в 1 мл середовища. Протигрибкову дію оцінювали за мінімальною мікостатичною концентрацією (ММК), вираженою в мкг/мл. Результати вивчення протигрибкової активності та токсичності 3,5-дибром-N-(2'-карбокси-4',6'дибромфеніл)антранілової кислоти (сполука 1) у порівнянні з 3,5-динітро-2-N-(3'хлорфеніл)антраніловою кислотою (прототип) та фурациліном наведені в таблиці 4. Таблиця 4 Протигрибкова активність відносно Candida albicans та токсичність сполуки 1, прототипу та фурациліну Сполука Сполука 1 Найближчий аналог Фурацилін ММК (мкг/мл) 15,6 не виявляє 64,0 Як видно за результатами дослідження, наведеними у таблиці 4, сполука 1 інгібує ріст Candida albicans у концентрації у 4,10 рази меншій ніж фурацилін. Найближчий аналог не проявляє протигрибкову дію у відношенні Candida albicans. В результаті експерименту встановлено також, що заявлена сполука є менш токсичною, ніж наведений препарат порівняння та yайближчий аналог. Таким чином заявлена сполука 3,5-дибром-N(2'-карбокси-4',6'-дибромфеніл) антранілова кислота проявляє широкий спектр фармакологічної Комп’ютерна верстка М. Ломалова DL50, мг/кг >5000 >2700 82,5 дії: протизапальну, аналгетичну, діуретичну та протигрибкову. За окремими видами активності вона перевищує дію натрію диклофінаку, анальгіну, гіпотіазиду та фурациліну. Крім того, собівартість одержання заявленої сполуки нижча за собівартість сполуки за прототипом. Заявлена сполука може знайти застосування у медичній практиці при створенні лікарських засобів у різних лікарських формах для лікування інфекційних та запальних процесів різної етології, а також серцевої сили больових синдромів. Підписне Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601