Спосіб неоад’ювантної хіміотерапії хворих на саркому м’яких тканин кінцівок і тулуба

Спосіб неоад'ювантної хіміотерапії хворих на саркому м'яких тканин КІНЦІВОК І тулуба, що включає системну внутрішньовенну поліхімютерапію в передопераційний період, який відрізняється тим, що перед початком лікування за допомогою тесту "in vitro" гальмування активності дегідрогеназ клітин пухлини визначають індивідуальну чутливість новоутворення до хіміопрепаратів і подальше лікування планують з врахуванням отриманих даних Винахід стосується медицини, зокрема клінічної онкології Системна неоад'ювантна хіміотерапія є одним із компонентів комплексного лікування хворих на саркому м'яких тканин (СМТ) КІНЦІВОК І тулуба Але можливості хіміотерапії (XT) обмежені недостатньою чутливістю новоутворення до препаратів, що вводяться хворому РІЗНІ схеми XT, як моно- так і полі-, стикаються з тим, що ВІДПОВІДЬ на проведене лікування спостерігається у 17-32% пацієнтів (1, 2, 3) В той же час інтенсифікація лікування за рахунок підвищення доз хіміопрепаратів призводить до великої КІЛЬКОСТІ ускладнень (наприклад у 47% хворих спостерігається фебрільна нейтропенія), що теж суттєво обмежує можливості такого лікування (4) Треба мати на увазі, що термін СМТ об'єднує досить різні і неоднорідні новоутворення, а це ще більше ускладнює підбір лікувальних схем для кожного хворого, а також прогнозування КЛІНІЧНОГО перебігу захворювання Тобто ми стикаємось з суттєвими складнощами при призначенні XT і при ГІСТОЛОГІЧНО подібних пухлинах, бо вони теж мають індивідуальні коливання хімючутливості (5) Для подолання цієї перешкоди були запропоновані методики визначення індивідуальної чутливості пухлинної тканини до хіміопрепаратів (6, 7, 8) внутрішньовенне введення наступних хіміопрепаратів циклофосфану - по 500мг/м (поверхні тіла) в 1 день, вшкрістину - по 1,5мг/м2 в 1 і 5 день, адріаміцину - по 50мг/м2 в 1 день, та дакарбазину - по 250мг/м2 в 1 і 5 день Позитивною рисою прототипу є те, що він дозволяє поліпшити результати лікування хворих на СМТ, що видно по результатах терапії хворих на низькодиференційовані пухлини Недоліком прототипу є те, що новоутворення не однаково чутливі до цитостатиків, що вводяться - тобто є хімюрезистентними Тому отриманий результат часто є гіршим за очікуваний Підвищення доз антибластомних препаратів призводить до збільшення частоти ускладнень, небезпечних для життя хворого В основу винаходу поставлено задачу створити спосіб неоад'ювантної хіміотерапії хворих на саркому м'яких тканин КІНЦІВОК І тулуба, якій шляхом визначення індивідуальної чутливості пухлини до хіміотерапевтичних препаратів дозволить подолати хімюрезистентність новоутворення і гнучко модифікувати схеми XT у кожного пацієнта та відмовитися від жорстких схем терапії, а також не застосовувати підвищені дози хіміопрепаратів, щоб уникнути важких ускладнень Поставлена задача вирішується розробкою способу неоад'ювантної системної ПХТ, який включає внутрішньовенну ПХТ, що проводиться після визначення індивідуальної чутливості клітин пухлини до 15-17 різних антибластомних препаратів за допомогою тесту гальмування "in vitro" акти За прототип поданої заявки нами обрано спосіб проведення системної XT хворим на СМТ за схемою CyVADIC (Ehas A D Chemotherapy for soft-tissue sarcomas Clm Orthopedics and Related Res 1993, 289 94-105) Цей спосіб передбачає О о со о> ю 59300 вності дегідрогеназ клітин новоутворення до протипухлинних лікарських речовин Перед початком лікування виконується аспіраційна біопсія для морфологічного підтвердження діагнозу, а також для забору 2-Змм3 пухлинної тканини в стерильних умовах для тестування "in vitro" індивідуальної чутливості до хіміопрепаратів Для цього використовується мікромодифікований метод визначення чутливості пухлинних клітин до антибластомних препаратів по ЗМІНІ (гальмуванню) їх депдрогеназної активності за допомогою скляних капілярів, що містять агар Цей метод не трудомісткий у порівнянні з іншими, простий за виконанням та достатньо експресивний Клітини новоутворення змішуються з розчином метиленової синьки та препарату, що тестується Нами були застосовані такі речовини доксорубіцин, форморубіцин, блеоцин, етопозид, вшкрістин, гемзар, дакарбазін, цисплатин, карбоплатин, метотрексат, мітолен, МІТОМІЦИН С, нуклеоплат, тю-теф, 5фторурацил, циклофосфан Розрахунок концентрацій препаратів здійснюється на основі рекомендованих фармакологічних доз Вказану суміш переносили в скляний капіляр Результати оцінювали через 24 години інкубації в термостаті при температурі 37°С Активність препаратів характеризується як активні, частково активні та неактивні За результатами тестування пацієнту призначається неоад'ювантна ПХТ такими ліками, які є активними саме по відношенню до цього новоутворення У всіх хворих застосовані схеми відрізнялися від загальновизнаної (прототипу) Розроблений спосіб дозволяє не використовувати препарати, що будуть малоефективними у конкретної особи, зменшити навантаження на органи та системи (переважно на кровотворну та серцево-судинну), а також зменшити імовірність ускладнень По закінченню вищевказаного етапу проводиться променева терапія ділянки новоутворення на гама терапевтичній установці "Рокус" щоденно разовою вогнищевою дозою (РВД) 2,2-2,5Гр до сумарної вогнищевої дози (СВД) 35-40Гр Оперативне втручання планується через 3-4 тижні після закінчення променевого лікування в обсязі, як правило, видалення новоутворення під загальним знеболюванням Застосування запропонованого способу в КЛІНІЧНІЙ практиці дозволило одержати часткову регресію новоутворення перед операцією у 56% хворих, у інших пацієнтів спостерігалась стабілізація розмірів пухлини Ускладнення під час XT в вигляді лейкопенії легкого ступеню спостерігалась у 6% осіб і добре корегувалась рутинними способами Всім хворим виконано радикальне органозберігаюче хірургічне втручання Після операції не спостерігалось збільшення КІЛЬКОСТІ гнійно-запальних та інших ускладнень Крім того, запропонований спосіб дозволяє не застосовувати у більшості хворих високодозову XT, яка значно збільшує КІЛЬКІСТЬ і важкість ускладнень Локальні рецидиви виникли у 16,7% хворих, а показник 3річного виживання становив 76,2%, що краще ніж у групах пацієнтів, що лікувалися за раніше розробленими способами (зокрема схемою CyVADIC) Прикладом реалізації заявленого способу лікування можуть вважатися наведені витяги з історій хвороб двох хворих Хвора К 63 років (історія хвороби №5121) надійшла в клініку із скаргами на пухлину лівого плеча, болі в ДІЛЯНЦІ новоутворення Після обстеження встановлено діагноз круглоклітинна саркома м'яких тканин лівого плеча, G3T2N0M9, ІІІ-Б стадія Патологопстолопчний висновок - №17756-8/2000 Тестування in vitro на індивідуальну чутливість до хіміопрепаратів показало, що пухлинна тканина найбільш чутлива до доксорубіцину та циклофосфану Хворій був проведений курс системної поліхімютерапм в таких сумарних дозах доксорубіцин - ЮОмг, циклофосфан - 2,4г По закінченні хіміотерапії проводилась променева терапія на апараті "Рокус" в РВД - 2,4Гр до СВД - 38Гр Через 3 тижні пухлина значно зменшилась у розмірах де раніше було новоутворення можна спостерігати лише невелике ущільнення тканин без чітких контурів - регресія була оцінена в 8090% Під загальним знеболюванням була виконана операція видалення пухлини м'яких тканин лівого плеча Післяопераційний період протікав без ускладнень При гістологічному вивченні операційного матеріалу знайдено лише зони некрозу та розростання сполучної тканини, життєздатна пухлинна паренхіма не знайдена Хвора спостерігається на протязі 2 років без проявів захворювання Хвора У 41 року (історія хвороби №4027) надійшла в клініку із скаргами на пухлину нижньої третини стегна та підколінної ділянки, болі в ній, набряк гомілки та стопи, кульгання Після обстеження встановлено діагноз синовіальна саркома лівого стегна, G3T2N0M0, ІІІ-Б стадія Патологопстолопчний висновок № 12772-4/99 Тестування in vitro на індивідуальну чутливість до хіміопрепаратів показало, що пухлина найбільш чутлива до 5-фторурацилу та цисплатину Хворій був проведений курс системної поліхімютерапм в сумарних дозах цисплатин -100мг та 5фторурацил - 1500мг По закінченні хіміотерапії проводилась променеве лікування ділянки новоутворення на апараті "Рокус" в РВД - 2,4 Гр до СВД - 40Гр Через 3 тижні у хворої практично пройшли болі, зник набряк гомілки та стопи, значно зменшилися розміри пухлини - приблизно на 40-50% Під загальним знеболюванням була виконана операція видалення пухлини м'яких тканин правого стегна Післяопераційний період протикав без ускладнень При гістологічному вивченні операційного матеріалу знайдено великі зони некрозу, серед котрих пухлинна тканина була в стані виражених дистрофічних змін Хвора спостерігається на протязі 3 років без рецидиву захворювання, працює за фахом Джерела інформації 1 Santoro A , et al A randomized EORTC study in advanced soft tissue sarcomas (STS) ADM vs ADM +IFXvsCyVADic Proc ASCO 1990, 9 A1196 2 O'Bryan R M , et al Dose response evaluation of adriamycm in human neoplasia Cancer 1977, 39 1940-48 59300 3 Ehas A D Chemotherapy for soft-tissue sarcomas Clm Orthopedics and Related Res 1993, 289 94-105 (прототип) 4 Lopez-Pousa A, et al Phase II Trial of Doxorubicm and High-Dose Ifosfamide (DXHDI) in Advanced Previously Untreated Soft Tissue Sarcomas (STS) Patients Proc ASCO 1999, A2101 5 Rojo A T Drug Resistance Cancer Therapy Boston, 1989 27-36 6 Потебня Г П , Шумилина В В , Лисовенко ГС и др Тестирование in vitro чувствительности опухолевых клеток к химиопрепаратам Ук Комп'ютерна верстка Л Ціхановська раїнський хіміотерапевтичний журнал 2000, т 2 26-29 7 Кузнецова Н Н , Нуриджанянц С С , Пан 3 П , Мухамедханова Ф С Клеточная тест-система для предварительного отбора противоопухолевых препаратов Вопросы онкологии 1981, т 27, №12 36-39 8 Ищенко РВ Методика капельноплазменного культивирования опухолевой ткани для экспресс-определения индивидуальной чувствительности к химиопрепаратам Онкология 2002, т 4 , №1 15-17 Підписано до друку 05 09 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна