Комбінований лікарський препарат анальгетичної, протизапальної та жарознижувальної дії

1. Комбінований препарат анальгетичної, протизапальної та жарознижувальної дії, що включає ацетилсаліцилову кислоту, парацетамол, кофеїн, лимону кислоту, який відрізняється тим, що додатково містить мікрокристалічну целюлозу та магнію стеарат, при наступному співвідношенню компонентів, мас. %: ацетилсаліцилова кислота 48,98-51,06 парацетамол 36,73-38,30 кофеїн 6,12-6,38 лимонна кислота 1,22-1,28 3 грануляція суміші парацетамолу і кофеїну відповідним розчином гранулюючої рідини, наприклад, крохмальним клейстером, розчинами похідних целюлози, або полівінілпіролідону. Після отримання сухої гранульованої суміші, яка має належну плинність, насипну густину і можливість пресування, її опудрюють сумішшю ацетилсаліцилової кислоти з крохмалем, який виконує в таблетці роль розпушувача для забезпечення належної розпаду, і стеаратів кальцію або магнію, щоб запобігти адгезії порошку до поверхні пресувального інструмента. Лимонна кислота може бути введена в суміші з ацетилсаліциловою кислотою, бо за літературними даними вона стабілізує ацетилсаліцилову кислоту, або в суміш перед зволоженням, щоб забезпечити кращу розчинність кофеїну. Крім того, лимона кислота зменшує токсичність парацетамолу, а в більш ранніх составах фенацетину, який використовувався в цьому препараті. Але навіть така технологія, яка найбільш захищає діючі речовини не може забезпечити високу стабільність, тому що існує механо-хімічне розщеплення ацетилсаліцилової кислоти при роздрібненні кристалів. Тобто сам процес пресування може бути причиною початку розпаду, тому що твердофазні реакції є автокатолітичними процесами. Вплив механіко-хімічних процесів можна значно зменшити шляхом виготовлення цього препарату у вигляді твердих капсул. Найближчим до корисної моделі, що заявляється, є комбінований лікарський препарат анальгетичної, жарознижуючої та протизапальної дії, який містить ацетилсаліцилову кислоту, парацетамол, кофеїн, лимонну кислоту, а також допоміжні речовини - тальк, аеросил, полівінілпіролідон у певному співвідношенні. Препарат дозовано в тверді желатинові капсули [RU №2110258, А61К31/325, А61К31/52, А61К31/60, А61К31/79, 1994]. Недоліком цього препарату є те, що лише при нижньому значенні наведеного інтервалу парацетамолу (33-41% від загальної маси суміші) виконується співвідношення між ацетилсаліциловою кислотою і парацетамолом, яке є в цитрамоні. Навіть у цьому випадку технологічні властивості лікарської суміші - плинність, насипна маса, коефіцієнт ущільнення потребують застосування допоміжних речовин у наведеній вище кількості. Але при використанні співвідношень діючих речовин у цитрамоні загальна маса повинна бути 0,53-0,54 г. Як показали наші експериментальні дослі3 дження, така маса має насипний об'єм 0,46 г/см і може з ущільненням поміщена лише в капсулу 00, тобто в капсулу дуже великого розміру. Для дозування в капсулу розміром 0, потрібно дуже значне ущільнення, яке може здійснюватись лише на деяких автоматах ротаційного типу. В основу корисної моделі поставлено задачу створення такого складу комбінованого препарату анальгетичної, протизапальної та жарознижувальної дії, маса якого мала би щільність 0,7 г/мл, для фасування в тверді желатинові капсули розміром 0, що спричинило би кінетику вивільнення всіх діючих речовин, яка відповідала би кінетиці вивільнення їх із таблеток. 59388 4 Поставлену задачу вирішують тим, що комбінований препарат анальгетичної, протизапальної та жарознижувальної дії, який включає ацетилсаліцилову кислоту, парацетамол, кофеїн, лимону кислоту, згідно з корисною моделлю, додатково містить мікрокристалічну целюлозу та магнію стеарат, при наступному співвідношенню компонентів, мас. %: ацетилсаліцилова кислота 48,98-51,06 парацетамол 36,73-38,30 кофеїн 6,12-6,38 лимонна кислота 1,22-1,28 мікрокристалічна целюлоза 2,34-6,33 магнію стеарат 0,61-0,64. Ацетилсаліцилова кислота має об'ємну щільність 0,75 г/мл та розмір часток - 60-100% 65100 мкм. Парацетамол має об'ємну щільність не менше, ніж 0,55 г/мл. Кофеїн має об'ємну щільність не менше, ніж 0,6 г/мл. У препараті використовують мікрокристалічну целюлозу типу 102. Комбінований препарат міститься в твердих желатинових капсулах розміром 0. Склад порошкової суміші, що заявляється, дозволяє отримати необхідну для фасування в капсули об'ємну щільність 0,7 г/мл. Звичайно навіть при використанні сортів діючих компонентів з максимальними для них показниками об'ємної щільності можливо отримати суміш лише з об'ємною щільністю не більш, ніж 0,64. Лише використання ацетилсаліцилової кислоти з вищевказаними показниками дозволяє при використанні мікрокристалічної целюлози в запропонованому кількісному діапазоні досягти завдяки значним позитивним відхиленням від адитивності необхідної об'ємної щільності 0,7 г/мл. Цей склад компонентів дає змогу досягти однакової кінетики розчинення компонентів порівняно з таблетками прототипу. Дослідження показали, що, незважаючи на те, що в таблетках використовується ацетилсаліцилова кислота з кристалами більших розмірів і таблетки отримують шляхом прямого пресування, вона розчинюється із таблеток швидше, ніж із капсул. Це пояснюється тим, що при пресуванні відбувається роздрібнення кристалів, однак ацетилсаліцилова кислота із значно меншими кристалами розчиняється із капсул значно повільніше. На швидкість розчинення цього компоненту впливає вміст у складі таблеток мікрокристалічної целюлози. Комбінований препарат анальгетичної, протизапальної та жарознижувальної дії, що заявляється, включає ацетисаліцилову кислоту, парацетамол, кофеїн, лимону кислоту, мікрокристалічну целюлозу та магнію стеарат, при наступному співвідношенню компонентів, мас.%: ацетилсаліцилова кислота об'ємна щільність 0,75 г/мл та розмір часток - 60-100% 65100 мкм. 48,98-51,06 парацетамол об'ємна щільність - не менше, ніж 0,55 г/мл 36,73-38,30 5 кофеїн об'ємна щільність - не менше, ніж 0,6 г/мл лимонна кислота мікрокристалічна целюлоза типу 102 59388 6 магнію стеарат 0,61-0,64. в твердих желатинових капсулах розміром 0 Конкретні приклади препарату наведені в Таблиці: 6,12-6,38 1,22-1,28 2,34-6.33 Таблиця Склад капсули Ацетилсаліцилова кислота об'ємна щільність 0.75 г/мл, розмір кристалів 80 мкм -90% Парацетамол об'ємна щільність 0,55 г/мл Кофеїн об'ємна щільність - 0,6 г/мл) Лимонна кислота Магнію стеарат Мікрокристалічна целюлоза Всього Приклад 1 мас.% г Приклад 3 мас.% г 50,0 2500 48,98 2449 51,06 2553 37,5 1875 36,73 1837 38,30 1915 6,25 1,25 0,62 4,38 100 313 62 31 219 5000 6,12 1,22 0,61 6,33 100 306 61 31 316 5000 6,38 1,28 0,64 3,34 100 319 64 32 117 5000 Спосіб виготовлення препарату здійснюють наступним чином. Усі компоненти, окрім магнію стеарату, зважують і завантажують у змішувач LM-10. Змішують протягом 30 хвилин. Окремо зважують магнію стеарат, додають до змішаних компонентів і додатково перемішують ще 5 хвилин. Отриману суміш пропускають через сітку з діаметром отворів 1 Комп’ютерна верстка М. Ломалова Приклад 2 мас.% г 1,5 мм і подають на капсульну машину ZANASI 40E, на якій розфасовують порошок в тверді капсули розміром 0 і вагою, вказаною в прикладах 13. Такий спосіб виготовлення капсул дає змогу забезпечити еквівалентність вивільнення лікарських речовин із таблеток і капсул. Підписне Тираж 24 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601