3-метил-7-b-феноксіетил-8-n-піперазинію g-амінобутират, що проявляє анальгетичну, протизапальну та діуретичну дію

3-метил-7--феноксіетил-8-N-піперазинію амінобутират формули: 2 3 O O HN O 60232 N N N N CH3 O , який виявляє діуретичну дію. Сполука, що заявляється, по структурі відрізняється від прототипу наявністю залишку піперазинію в положенні 8 та амінобутирату в якості аніонної частини молекули. На відміну від прототипу, сполука, що заявляється, у 2,2 рази активніша за діуретичним ефектом та виявляє високу анальгетичну та протизапальну дії. В основу корисної моделі поставлена задача створення нових вітчизняних малотоксичних сполук діуретичної, аналгетичної та протизапальної дії, які після поглиблених фармакологічних досліджень можуть бути використані в медичній практиці. Поставлена задача вирішується синтезом 7-феноксіетил-8-N-піперазинію -амінобутирату формули: O O HN O N N CH3 N H2N N N H H O O На відміну від прототипу, сполука, що заявляється, виявляє значно сильнішу діуретичну дію та високу анальгетичну та протизапальну дії. За вказаними показниками, сполука, що заявляється, активніша за еталони порівняння - гіпотіазид, анальгін, диклофенак. Одержують сполуку, що заявляється, взаємодією 8-бромо-3-метил-7--феноксіетилксантину з піперазином у водному діоксані з подальшим отриманням солі з -аміномасляною кислотою. Приклад 1. Синтез 3-метил-7--феноксіетил-8-Nпіперазиноксантину. Суміш 7,3г (0,02 моль) 8бромо-3-метил-7--феноксіетилксантину (Синтез, нейротропная и диуретическая активность 7,8дизамещенных 3-метилксантина / Б.А. Самура, И.В. Федулова, М.И. Романенко [и др.] // Хим.фармац. журн. - М: Медицина, 1986. - № 1. - С. 52 4 55.), 4,3г (0,05 моль) піперазину, 50 мл води та 50 мл діоксану кип'ятять 4 години, охолоджують до 70 °С і фільтрують, фільтрат розводять водою до 300 мл, осад відфільтровують, промивають водою та очищують методом переосадження із водного розчину НСl. Вихід 5,1 г (68,9 %). Т пл. 213-5 °С. C18H22N6O3. Знайдено С 58,67; Н 5,69; N 22,65. Розраховано: С 58,37; Н 5,99; N 22,69. ПМР-спектр (-шкала, м.ч., розчинник - ДМСОД6): 10,81 (пош.с, 1Н); 7,24 (т., 2Н); 6,87 (т., 1Н); 6,82 (д., 2Н); 4,4 (м., 4Н); 3,35 (с, 3Н); 3,16 (м., 4Н); 2,82 (м., 4Н). Приклад 2. Синтез 3-метил-7--феноксіетил-8-Nпіперазинію -амінобутирату, сполуки, що заявляється. Суміш 1,85 г (0,005 моль) 3-метил-7-феноксіетил-8-N-піперазиноксантину, 0,62 г (0,006 моль) -аміномасляної кислоти, 15 мл води та 20 мл етанолу кип'ятять до утворення розчину (~5 хв.) і фільтрують, фільтрат охолоджують до 0 °С, осад, що утворився відфільтровують, промивають ацетоном та ефіром, сушать. Вихід 1,75 г (94,6 %). Т пл. 206-8 °С. C22H31N7O5. Знайдено: С 55,54; Н 6,70; N 20,46. Розраховано: С 55,80; Н 6,60; N 20,71. Приклад 3. Вивчення діуретичної дії отриманої сполуки проводили на білих щурах за методом Берхіна Є.Б. (Берхин Е.Б. Методы изучения действия новых химических соединений на функцию почек // Хим.-фарм. журн. - 1977. - Т.П. - №5. - С. 3-11.). Як еталон порівняння використовували гіпотіазид в дозі 25 мг/кг. Приклад 4. Анальгетична дія синтезованої сполуки вивчена на білих щурах вагою 160-210 г з використанням моделі «оцтових корчів», які викликають внутрішньочеревинним введенням 0,75 % розчину оцтової кислоти. Протизапальна дія вивчена на білих щурах на моделі гострого асептичного набряку, викликаного субплантарним введенням в задню лапку щура 0,1 мл 1 % розчину карагеніну (Тринус Ф.П., Клебанов В.М., Мохарт Н.А. Методы скрининга и фармакологического изучения противовоспалительных, анальгезирующих, и жаропонижающих средств. Метод, рекомендации. - К.: Здоров'я, 1974. - С. 27). Як еталони порівняння використовували анальгін (25 мг/кг) та диклофенак натрію (8,0 мг/кг). Таблиця Біологічна активність сполуки, що заявляється, прототипу та еталонів порівняння № п/п 1. 2. 3. 4. 5. Сполука 3-метил-7--феноксіетил-8-N-піперазинію -амінобутират Прототип Гіпотіазид Диклофенак Анальгін Доза мг/кг Діурез, % за Аналгетична Протизапальна контроль дія, % дія, % 30,0 240,7 46,8 46,6 70,0 25,0 8,0 25,0 163,2 170,4 45,1 43,3 44,7 39,7 5 60232 Як видно із наведених в табл. даних, сполука, що заявляється, вдвічі активніша за прототип та гіпотіазид за показником діуретичної дії. Знеболююча дія сполуки, що заявляється, на 1,7 % вище, ніж активність диклофенаку та на 3,5 % - анальгіну. По протизапальній дії сполука, що заявляється, Комп’ютерна верстка Л.Литвиненко 6 на 1,9 % та 6,9 % активніша за диклофенак та анальгін відповідно. Таким чином, наведені вище дані свідчать про те, що після поглиблених фармакологічних досліджень сполука, що заявляється, може бути використана як діуретичний, анальгетичний та протизапальний засіб в медичній практиці. Підписне Тираж 24 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601