Спосіб лікування хронічних токсичних гепатитів

Запропонований винахід відноситься до галузі медицини, а саме, до гастроентерології та гепатології. Хронічні токсичні гепатити, незалежно від етіологічного чинника (алкоголь, радіація, тощо) супроводжуються ураженням мембран гепатоцитів і порушенням функцій печінки, перш за все - білковосинтетичної та детоксикуючої. Враховуючи вищезазначене, лікування хронічних токсичних гепатитів повинно бути спрямоване на відновлення і стабілізацію мембран гепатоцитів, нормалізацію детоксикуючої та білковосинтетичної функції печінки. Відомі способи лікування хронічних гепатитів із використанням гепатопротекторів-антиоксидантів - легален, карсил, дарсил (Застосування силімариновмісних препаратів для лікування хронічних токсичних гепатитів і жирової дистрофії печінки / Дегтярьова I.I., Осьодло Г.В., Скрипнік І.М., Козачок М.М., Козел М.П. // Здоров'я України. — 2001. — №10. — С.14.; Бабак О.Я. Современная фармакотерапия хронических гепатитов // Фарм. новости. — 1998. — №24. — С. 41-44.). Найбільш близьким до запропонованого є спосіб лікування хронічних токсичних гепатитів, що включає пероральне призначення лікувального комплексу - гепатопротектора із вітамінами групи В, з метою відновлення метаболічної та детоксикуючої функцій печінки - Легалону-70 по 1-2 капсули 3 рази на день одночасно з Вкомплексом "Мульти-табс" по 1 капсулі 1 раз на день протягом 4 тижнів (Дегтярева И.И., Скрыпник И.Н., Невойт А.В. Применение витаминов группы В в гастроэнтерологической практике // Врачеб. практика. — 2002. — №3. — С.47-57.). Однак відомий спосіб має недостатній ступінь ефективності при лікуванні хронічних токсичних гепатитів, що обумовлено відсутністю повної нормалізації детоксикуючої функції печінки, як за рахунок відсутності відповідних механізмів дії, так і за обмеженістю шляхів введення діючих речовин, а саме, пероральним введенням препаратів у вигляді капсул і таблеток, що уповільнює процес відновлення функцій печінки, особливо при важких станах. В основу винаходу поставлено завдання створити спосіб лікування хронічних токсичних гепатитів шляхом удосконалення відомого, досягти підбору таких лікарських засобів та шляхів їх введення в організм хворого, які змогли б забезпечити відновлення функцій печінки та підвищити ступінь ефективності лікування. Поставлене завдання вирішують створенням способу лікування хронічних токсичних гепатитів, що включає використання лікарських препаратів - гепатопротекторів і вітамінів групи В, дія яких спрямована на відновлення функцій печінки, який згідно винаходу відрізняється тим, що в якості гепатопротекторів призначають комплексне використання Глутаргіну, Легалону-70, В-комплексу "Мульти-табс", причому перші три доби Глутаргін призначають внутрішньовенно крапельно, по 50мл на 200мл 0,9% розчину натрію хлориду 1 раз на добу з одночасним пероральним вживанням Легалону по 1 капсули 3 рази на день під час прийому їжі і В-комплексу "Мульти-табс" по 1 таблетці на день, а з четвертої доби переходять на пероральне використання таблетованої форми Глутаргіну по 0,25г 3 рази на день з одночасним вживанням Легалону по 1 капсулі 3 рази на день і Вкомплекс "Мульти-табс" по 1 капсулі на день протягом 4 тижнів. Глутаргін - новий гепатопротектор, розроблений Фармацевтичною фірмою "Здоров'я" сумісно з Державним Науковим Центром Лікарських Засобів (Україна), що містить амінокислоту аргінін. Глутаргін відноситься до гепатопротекторів-детоксикантів, тобто здатних відновлювати детоксикуючу функцію печінки шляхом активації біотрансформації аміаку у нетоксичні сполуки, покращення енергозабезпечення гепатоцитів і синтетичної функції печінки. Клінічно це виражається в корекції ряду метаболічних порушень, усуненні симптомів інтоксикаційного синдрому, зменшенні або усуненні порушень білкового, ліпідного обміну у хворих на хронічні токсичні гепатити. Лікарський препарат Глутаргін випускається у вигляді 4% розчину для ін'єкцій (ампули по 5мл) і застосовується для внутрішньовенного введення по 50мл (2г) на 150-200мл ізотонічного розчину натрію хлориду зі швидкістю 60-70 крапель на хвилину (максимальна добова доза 6-8г) та у вигляді таблеток по 0,25г для перорального прийому по 1 таблетці 3 рази на день. Легалон-70 - гепатопротекторний препарат, розроблений фармацевтичною компанією "Madaus" на основі силімарину, який містить 70мг активної субстанції - силімарину в 1 капсулі, що зумовлює його високу терапевтичну ефективність. Легалон-70 відноситься до гепатопротекторів-антиоксидантів, оскільки дія субстанції препарату біофлавоноїдів силімарину - на уражені мембрани гепатоцитів основана на їх іонній стабілізації за рахунок антиоксидантного ефекту. Стабілізація мембран зумовлюють нормалізацію їх метаболічного, енергетичного, детоксикуючого потенціалу, активацію мембранних ферментів, підвищення їх резистентності. Вплив препарату на неушкоджені мембрани гепатоцитів виражається у захисті їх від ураження, гальмуванні синтезу колагену і фібротизації печінки, що є важливим прогностичним критерієм подальшого прогресування хронічних гепатитів. В-комплекс "Мульти-табс" відноситься до вітамінних препаратів, до складу якого входять вітаміни В1 - 15мг, В2 - 15мг, В6 - 15мг, В12 - 5мкг, нікотинамід - 60мг, пантотенова кислота - 200мг, фолієва кислота - 200мкг і який не містить консервантів, глютену, що важливо для обмеження екзогенного токсичного впливу у хворих на хронічний токсичний гепатит. Пероральне введення препарату реалізує фізіологічний шлях надходження вітамінів до організму і дозволяє стимулювати білковосинтетичну функцію гепатоцитів за рахунок активації транскрипції РНК і елонгації поліпептидного ланцюга. Використання при лікуванні хворих на хронічні токсичні гепатити комбінації препаратів Глутаргіну, Легалону70 і В-комплексу "Мульти-табс" дозволяє реалізувати терапевтичний вплив як безпосередньо на уражений гепатоцит, завдяки стабілізації його клітинних та субклітинних мембран та створення тим самим умов для відновлення функцій печінки і стимуляції білковосинтетичної функції, так і на стан перебігу у ньому метаболічних процесів, шляхом введення аргініну, наявність інфузійної форми якого дозволяє у короткий термін досягти необхідної концентрації препарату у паренхімі печінки. Запропонований спосіб лікування хронічних токсичних гепатитів здійснюється таким чином: після клінічного обстеження хворому на хронічний гепатит легкого і середнього ступеню важкості протягом перших 3 діб призначається Глутаргін внутрішньовенно крапельно по 50мл (2г) на 200мл 0,9% розчину натрію хлориду 1 раз на добу з одночасним пероральним вживанням Легалону-70 по 1 капсули 3 рази на день під час прийому їжі і В комплексу "Мульти-табс" по 1 таблетці 1 раз на день, а з четвертої доби переходять на пероральне використання таблетованої форми Глутаргіну по 0,25мг 3 рази на день з одночасним вживанням Легалону-70 по 1 капсулі 3 рази на день і В-комплексу "Мульти-табс" по 1 таблетці 1 раз на день протягом 4 тижнів. Приклад 1 Хворий X., 57 років, страждає на хронічну алкогольну залежність. Був доставлений каретою швидкої допомоги у терапевтичне відділення за місцем проживання, куди був госпіталізований. На момент госпіталізації знаходився у стані алкогольного сп'яніння, пред'являв скарги на біль в ділянці серця, нудоту та блювоту. Об'єктивно: Загальний стан відносно задовільний, значна пітливість, тремор рук, виражена емоціональна лабільність, рухове збудження. Тони серця приглушені, пульс 117 ударів за 1 хвилину, артеріальний тиск 120/65 мм.рт.ст. Живіт при пальпації м'який, чутливий в епігастральній ділянці і в правому підребер’ї. Розміри печінки по Курлову: 15 х13х11см. Край печінки на 6см виступає із під реберної дуги, поверхня гладка, помірної щільності. Селезінка не збільшена. Загальний аналіз крові: ерітроцити 3,3×1012/л, гемоглобін 115г/л, лейкоцити 4,8×109/л, е.2%, п.15%, с.39%, м.19%, ШОЕ 38мм/год. Загальний аналіз мочі: питома вага 1010; білок, сахар, жовч. пігменти, еритроцити - відсутні; лейкоцити - 0-1 в п/зору. HBsAg - від'ємний. При біохімічному дослідженні спостерігалось підвищення активності АсАТ у 5 рази порівняно до норми (2,4 ммоль/(год×л.) при N=0,1-0,45 ммоль/(год×л.), АлАТ у 2 рази порівняно до норми (1,2 ммоль/(год×л.) при N=0,1-0,68 ммоль/(год×л.), рівень активності ГГТП 1995 нмоль/(с×л) при N=250-1770 нмоль/(с×л). Рівень білірубіну сироватки крові становив загальний - 51 мкмоль/л, прямий - 27 мкмоль/л. При ультросонографії органів черевної порожнини: гепатомегалія, ознаки хронічного гепатиту. На електрокардіограмі: ритм синусовий, ознаки міокардіодистрофії. При додатковому обстеженні стану системи антиоксидантного захисту, показників вільно-радикального окислення ліпідів, активності аргінази сироватки крові виявлено: підвищення рівня малонового діальдегіду у 2 рази порівняно до норми (18,4 мкмоль/л при N=3,5-9,5 мкмоль/л), зниження активності супероксиддисмутази та аргінази, 1,5ЕО/мл та 0,65 відповідно. Хворому було призначено лікування: Дієта ст. №5 по Певзнеру, абстиненція; фармакотерапія, яка включала призначення протягом перших 3 діб Глутаргіну вн утрішньовенно крапельно по 50мл (2г) на 200мл 0,9% розчину натрію хлориду 1 раз на добу з одночасним пероральним прийомом Легалону-70 по 1 капсули 3 рази на день під час їжі, В-комплекс "Мульти-табс" по 1 таблетці 1 раз на день, а з четвертої доби - Глутаргін перорально по 1 таблетці (0,25г) 3 рази на день з одночасним прийомом Легалону-70 по 1 капсулі 3 рази на день і В-комплексу "Мульти-табс" по 1 таблетці 1 раз на день протягом 4 тижнів. Інші гепатопротекторні засоби не призначались. Під час лікування хворий дотримувався відповідних рекомендацій і призначень. Протягом перших 2-х діб зареєстровано значне клінічне покращення, а протягом 6 діб майже повна нормалізація загального стану хворого: практично усунені явища диспепсичного синдрому - нудота, нормалізувався стул, покращився апетит. Після закінчення курсу лікування об'єктивно: зменшення розмірів печінки - 12х11х10см по Курлову, край печінки на 1см виступає з-під реберної дуги. Лабораторні дослідження, проведені після закінчення курсу лікування, підтверджують позитивну динаміку: відбулась нормалізація амінотрансферазної активності сироватки крові, загальний рівень білірубіну склав 21 мкмоль/л, спостерігалась нормалізація рівня малонового діальдегіду, підвищення активності супероксіддисмутази та аргінази крові. Приклад 2 Обстежено 61 хворий на хронічний токсичний гепатит легкого і середнього ступеню активності. У всіх хворих було проведене серологічне дослідження сироватки крові на маркери вірусних гепатитів В і С (HBsAg, HBeAg, анти-НВс IgM, анти-HCV), полімеразна ланцюгова реакція на HBV, HCV, на підставі яких можна було виключити перенесений в минулому вірусний гепатит В і С. Діагноз ХТГ встановлювався на підставі клінічної картини, ультрасонографії, лабораторних досліджень (активності трансаміназ, гамаглютамілтранспептидази, лужної фосфатази, вмісту білірубіну в крові, протеїнограми, тимолової проби, коагулограми). Всім хворим проводилось загальноклінічне обстеження: загальноклінічний аналіз крові, сечі, ЕКГ. Стан перекисного окислення ліпідів оцінювали за концентрацією ТБК-реактантів, системи антиоксидантного захисту - за активністю супероксиддисмутази (СОД) крові. Детоксикуючу функцію печінки оцінювали за активністю аргінази, білковосинтетичну - за активністю орнітиндекарбоксилази в сироватці крові. В залежності від призначеного лікувального комплексу хворі були розподілені на три групи: І гр уппа (28 хворих) отримувала монотерапію препаратом Глутаргін - внутрішньовенно крапельно по 50мл (2г) на 200мл 0,9% розчину натрію хлориду 1 раз на добу протягом перших 5 діб, з послідуючим переходом з шостої доби на пероральний прийомом по 1 таблетці (0,25г) 3 рази на день протягом 4 тижнів; II группа (21 хворий) отримувала терапію препаратами Глутаргін і Легалон-70 - Глутаргін внутрішньовенно крапельно по 50мл (2г) на 200мл 0,9% розчину натрію хлориду 1 раз на добу протягом перших 5 діб, з послідуючим переходом з шостої доби на пероральний прийомом по 1 таблетці (0,25г) 3 рази на день. 3 одночасним прийомом Легалону-70 по 1 капсулі 3 рази на день протягом 4 тижнів; III группа (20 хворих) отримувала комбіновану терапію за вищезазначеним способом. Після проведення курсу лікування проведено повторне обстеження хворих. Результати дослідження та їх обговорення: Таблиця 1 Динаміка клінічних і лабораторних показників у хворих на ХТГ в динаміці патогенетичного лікування №№ пп 1. Клінічні та лабораторні ознаки, в балах Астено-вегетативний синдром у т.ч.і ознаки енцефалопатії І гр упа (n=28) до після 2-3 1 0-2 0-1 II гр упа (n=21) до після 2-3 0-1 0-2 0-1 III група (n=20) до після 2-3 0 0-2 0-1 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Диспепсичний синдром Больовий синдром Гепатомегалія Спленомегалія Синдром цитолізу Синдром холестазу Синдром жовтяниці Імуно-запальний синдром Синдром гепатопривної недостатності 1-2 0-1 1-2 0 1-3 1-2 0-1 1-2 0 0-1 0-1 1 0 0-1 0-1 0 1 0 1-2 0-1 1-2 0 1-3 1-2 0-1 1-2 0 0-1 0-1 0-1 0 0-2 0-1 0 0-1 0 1-2 0-1 1-2 0 1-3 1-2 0-1 1-2 0 0-1 0-1 0-1 0 0-1 0 0 0-1 0 Концентрація малонового діальдегіду та активність супероксиддисмутази у хворих на ХТГ в динаміці патогенетичного лікуван №№ п/п 1. 2. Показники Малоновий діальдегід, мкмоль/л Супероксиддисмутаза, УО/мп Практично здорові особи І гр упа (n=28) до лік-ня після лік-ня. II гр упа (n=21) до лік-ня після лік-ня. III група (n до лік-ня пі 3,8 ± 0,8 18,1 ± 0,06 12,6 ± 0,08* 17,9 ± 0,2 8,01 ± 0,1* 18,5 ± 0,04 8,5 ± 0,3 1,5 ± 0,15* 2,9 ± 0,13* 1,3 ± 0,07 4,3 ± 0,1* 1,5 ± 0,15* Таблиця 3 Активність аргінази та орнітиндекарбоксилази сироватки крові у хворих на ХТГ, М ± m № № пп 1. 2. Показники Аргіназа крові, ммоль/год/л Орнітиндекарб оксилаза, нкат/л Практично здорові особи І гр упа (n=28) після лікдо лік-ня ня. II гр упа (n=21) після лікдо лік-ня ня. III група (n=20) після лікдо лік-ня ня. 1,33 ± 0,08 0,7 ± 0,07 1,1 ± 0,08* 0,75 ± 0,07 1,16 ± 0,1* 0,75 ± 0,07 1,28 ± 0,05 1,95 ± 0,13 0,9 ± 0,1 1,02 ± 0,1 1,85 ± 0,09* 1,4 ± 0,11* 1,00 ± 0,1 1,65 ± 0,09* Примітка: * - достовірні відмінності показників до і після лікування. Висновки: В усі х трьох гр упах хворих мала місце позитивна динаміка показників (Табл. 1, 2, 3). Слід зазначити, що в III групі, яка отримувала комбінацію препаратів Глутаргін, Легалон-70, В-комплекс "Мульти-табс", за запропонованим способом лікування позитивні зміни були найбільш виражені. Використання запропонованого способу лікування хронічних токсичних гепатитів дозволяє досягти майже повного відновлення детоксикуючої функції печінки у хворих на хронічний токсичний гепатит, підвищення ступеню ефективності лікування за рахунок підбору високоефективних лікарських препаратів та шля хів їх введення в організм хворого, що дозволяє скоротити термін загального курсу терапії та перебування хворого на листку тимчасової непрацездатності.