Застосування 4-[4-оксо-3(4н)-хіназолін]бензойної кислоти як засобу, що стимулює вінцевий кровотік

Застосування 4-[4-оксо-3(4Н)хіназолін]бензойної кислоти (сполуки ПК-66), загальної формули: Корисна модель належить до медицини, а саме до фармакології, та стосується застосування 4[4-оксо-3 (4H)-хіназолін] бензойної кислоти (сполуки ПК-66), як засобу для покращення кровопостачання міокарду. Незважаючи на значні досягнення у створенні нових лікарських засобів для лікування ішемічної хвороби серця (ІХС), пошук обґрунтованих шляхів впливу на перебіг коронарної ішемії залишається актуальною задачею сучасної фармакології [Маслов Л.Н. Коронарная перфузия, зона некроза, насосная функция миокарда и электрическая стабильность сердца после реваскуляризации инфарцированого миокарда / Л.Н. Маслов // Ангиология и сосудистая хирургия, 2007. - Т. 13, № 4. С. 9-17; Мойбенко А.А. Проблемы патогенеза и эндопротекции при острой ишемии и инфаркте миокарда / А.А. Мойбенко, В.Е. Косенко, А.Н. Пархоменко // Вісник фармакології та фармації - 2008 №9. - С.56-61]. Визнано, що основними патогенетичними ланками впливу на розвиток ІХС є застосування препаратів, що покращують кровопостачання міокарду або зменшують його потребу в кисні [Маслов Л.Н. Коронарная перфузия, зона некроза, насосная функция миокарда и электрическая стабильность сердца после реваскуляризации инфарцированого миокарда / Л.Н. Маслов // Ангиология и сосудистая хирургия, 2007. - Т. 13, № 4. - С. 9-17; Кардиопротекторы - клиникофармакологические аспекты / И.С. Чекман, Н.А. Горчакова, СБ. Французова [и др.] // Укр. Мед. часопис, 2003. - XI-XII. - С. 18-25]. На сьогоднішній день у розпорядженні кардіологів є широкий арсенал сучасних лікарських засобів, які володіють цією дією (вазодилататори, -адреноблокатори, антигіпоксанти та ін.). Однак, вони не завжди задовольняють потребам клініцистів через недостатню ефективність та наявність побічних ефектів, які обмежують їх застосування. Крім того, переважна більшість з них закордонного виробництва, що обумовлює їх значну собівартість [Машковский М. Д. Лекарственные средства / Машковский М. Д. М.: Новая волна, 2006.-1206 с.; Михин В.П. Роль кардиоцитопротекторов в терапии хронической сердечной недостаточности ишемического генеза / В.П. Михин, В.В. Савельева // Ліки України, 2009. - № 7. - С. 87-93; Целуйко В.И. Диагностика и лечение осложнений инфаркта миокарда / В.И. Целуйко // Ліки України.-2009. - №4. - С. 33-39]. Саме тому, пошук нових речовин із кардіопротекторними властивостями, які б могли стати основою для створення нового вітчизняного лікарського засобу є актуальною задачею фармакології. Підставою для проведення даного дослідження стала наявність у 4-[4-оксо-3(4H)-хіназолін] бензойної кислоти (сполуки ПК-66) захисної дії на головний мозок та актопротекторних властивостей [Ходаківський О.А. Нейропротекторна дія похідних 4-оксо(аміно-)хіназоліну при експериментальній ішемії головного мозку: автореф. дис. на здобуття наук, ступеня канд. мед. наук: спец. 14.03.05. "Фармакологія". / О. А. Ходаківський; Одес. держ. мед. ун-т. - Одеса, 2009.-21 с.; Степанюк Г. І. Скринінг актопротекторної активності серед похідних 4оксо(аміно)- хіназоліну / Г. І. Степанюк, О. І. Альчук, О. К. Шевчук [та ін.] // Здобутки клінічної і експериментальної медицини.-2009.- № 1.- С. 85-88]. Зважаючи на схожі ланки патогенезу ішемікогіпок N N O O OH (19) UA (11) 63814 (13) U як засобу, що стимулює вінцевий кровотік. 3 сичного ураження нейронів та кардіоміоцитів, було цікавим дослідити спроможність сполуки ПК-66 стимулювати коронарний кровотік, як один із факторів захисту ушкодженого ішемією серцевого м'яза. В основу корисної моделі поставлено задачу підвищити ефективність кардіопротекції. Поставлена задача вирішується шляхом застосування сполуки ПК-66 за новим призначенням. Запропонований засіб - 4-[4-оксо-3(4Я)хіназолін] бензойна кислота (сполука ПК-66) має вигляд білого кристалічного порошку, майже не розчинного у воді, добре розчинного у трисамінометановому буфері, який було використано у нашому дослідженні. Сполука ПК-66 синтезована на кафедрі фармацевтичної хімії Запорізького державного медичного університету під керівництвом проф. Коваленко С.І… Проведено серії експериментів на 25 котахсамцях (4,2-5,0 кг). Об'ємну швидкість коронарного кровотоку (ОШКК) вимірюють за допомогою флоуметра Transonik Animal Research Floowmeters T106Series (USA). Периваскулярний датчик Transonik Flowprobe # 1 RBI854, накладають на передню низхідну гілку лівої коронарної артерії та фіксують швидкість кровотоку в мл/хв. Артеріальний тиск (AT) в стегновій артерії котів визначають за допомогою датчика Pressure Transducer, який під'єднується до катетера у стегновій артеріїї. Торакотомію виконують в мовах пропофоловокетамінового наркозу (2 та 5 мг/кг в/в відповідно) в умовах штучної вентиляції легень (ШВЛ). Про адекватність проводимої ШВЛ судять за ступенем насичення киснем крові (SaO2), який вимірюється пульсоксиметром UTASOXI Pulse Oximeter200. Ефективність досліджуваних речовин оцінюють за динамікою (в %) ОШКК відносно початкового рівня, прийнятого за 100 %, а також в порівнянні з контрольною групою тварин. Контрольній групі тварин після визначення фонового показника ОШКК у вену вводять еквівалентну кількість 0,9 % розчину NaCl (0,5 мл на 1 кг маси). Референс-препарат перлінганіт (0,1 % розчин, ампули по 10 мл -Schwarz Pharma, Німеччина) вводять внутрішньовенно (в/в) краплинно у титрованому вигляді в дозі 10 мкг/кг/хв. Для приготування титрованого розчину перлінганіту з концентрацією 200 мкг/мл, 20 мл препарату розводять у 80 мл 0,9 % розчину NaCl і вводять протягом усього терміну спостереження за допомогою інфузоматної системи для в/в крапельних інфузій. Швидкість введення перлінганіту (кількість крапель за хв.) лімітується величиною гіпотонії (рівень артеріального тиску (AT) увесь час має підтримуватись на 10-15 % меншим за початковий). Застосування перлінганіту у дозах, на тлі яких виникає помірна гіпотензія (10-15 %) забезпечує максимальну коронаророзширюючу дію. Сполуку ПК-66 досліджують при в/в введенні в дозах 5,10 та 20 мг/кг відповідно. Статистичну обробку отриманих даних проводили за методом варіаційної статистики з визначенням t-критерія Ст'юдента (р0,05). В результаті проведених дослідів було встановлено, що сполука ПК-66 володіє вираженою 63814 4 дозозалежною стимулюючою дією на коронарний кровотік наркотизованих котів. При цьому, її коронародилатаційний ефект не супроводжується зниженням основних показників системної гемодинаміки. Приклад 1. Із даних, представлених в табл. 1 видно, що у наркотизованих котів після в/в введення фізіологічного розчину NaCl мало місце прогресуюче погіршення коронарної гемодинаміки: в кінці терміну спостереження (через 1 год.) кровопостачання міокарду зменшилось в середньому на 12 % відносно початкового рівня. Похідне 4-оксохіназоліну (сполука ПК-66), подібно до перлінганіту, при в/в введенні викликало підвищення рівня ОШКК у наркотизованих котів (табл. 1). Причому, покращення коронарнарної гемодинаміки на тлі ПК-66 мало чіткий дозозалежний характер. Максимальний приріст показника ОШКК під впливом досліджуваної сполуки відмічався при її застосуванні у дозі 10 мг/кг: на 20 хв. Спостереження, рівень ОШКК вірогідно збільшився в середньому на 61 % відносно початкового рівня. В подальшому, приріст даного показника на тлі введення сполуки ПК-66 дещо зменшувався, однак, навіть на 60 хв. спостереження залишався вищим від фонового на 36 %, вірогідно перевищуючи в середньому на 49 % рівень ОШКК у групі контрольних тварин. Введення сполуки ПК-66 у дозах 5 та 10 мг/кг було менш ефективним за показником приросту ОШКК. Це може вказувати на те, що оптимальною коронаророзширюючою дозою для ПК-66 в заданих умовах експериментує доза 10 мг/кг в/в. Постійна в/в краплинна інфузія титрованого розчину перлінганіту, починаючи з 5 хв. спостереження і впродовж усього терміну спостереження, забезпечувала вірогідне збільшення ОШКК практично удвічі відносно фонового показника. Таким чином, проведене дослідження показало, що в/в ведення наркотизованим котам 4- [4оксо-3(4Н)-хіназолін] бензойної кислоти (сполуки ПК-66) в оптимальній дозі 10 мг/кг, подібно до постійної інфузії розчину перлінганіту (10 мкг/кг/хв.) стимулює кровопостачання міокарду, що проявилось вірогідним зростанням показника ОШКК відносно початкового рівня. Однак, при цьому, за величиною максимального приросту ОШКК у 1,7 рази поступається референс-препарату. Приклад 2. Із даних, наведених в табл. 2, видно, що у термін, коли на тлі в/в введення наркотизованим котам сполуки ПК-66 реєструвався максимальний приріст ОШКК (20 хв. досліду), відмічались деякі коливання показників AT, ЦВТ та тиску у ЛШ відносно початкового рівня (рП0,05). Подібний характер змін мав місце і у контрольній групі тварин. На відміну від цього, на тлі краплинної інфузії титрованого розчину перлінганіту приріст ОШКК супроводжувався помірною гіпотензією, зменшенням рівнів тиску у обох шлуночках (досліджувані показники були вірогідно нижчими за фонові в середньому на 15,0;21,0 та 14,3 %). Це явище можна пов'язати із зменшенням венозного притоку у праві відділи серця та, як наслідок, зменшення об'єму крові, яка повертається через легеневі вени до лівого шлуночка. Причому, згідно лі 5 тературних даних, існує прямий зв'язок між швидкістю краплинної інфузії перлінганіту, рівнем AT та тонусом коронарних судин - максимальний коронародилятаційний ефект перлінганіту має місце при його застосуванні у дозах, які призводять до зниження AT не більш ніж 15 %. [Мойбенко А.А. Проблемы патогенеза и эндопротекции при острой ишемии и инфаркте міокарда / А.А. Мойбенко, В.Е. 63814 6 Косенко, А.Н. Пархоменко // Вісник фармакологи та фармації - 2008 - № 9. - С. 56-61]. Отже, введення сполуки ПК-66 не впливає на показники тиску крові в обох шлуночках, а значить, на відміну від референс-препарату, не зменшує насосну функцію міокарду. Отримані дані вказують, по-перше, на те, що Таблиця 1 Вплив окремого внутрішньовенного введення 0,9 % NaCl, сполуки ПК-66 та 0,1 % розчину перлінганіту на динаміку показника ОШКК у наркотизованих котів (М±m, n=5). Термін спостеДинаміка (%) ОШКК відносно початкового рівня, прийнятого за 100 % реження, хв. 0,9 % NaCl (контперлінганіт (10 ПК-665 мг/кг ПК-6610 мг/кг ПК-6620 мг/кг роль) 3 мл/кг мкг/кг/хв.) 5' -2.6±0.53° +16.2±0.71°*# +20.0±0.53°*# + 15.8±0.53°*# +100±1.05°* 10' -4.3±0.35° +22.2±0.63°*# +33.6±0.35°*# +21.9±0.70°*# +104.0±1.23°* 15' -6.9±0.57° +33.3±1.23°*# +41.8±0.50°*# +33.3±1.06°*# +106.0±1.25°* 20' -7.8±0.61° +34.2±0.88°*# +60.5±0.70°*# +28.0±1.41°*# +98.3±1.09°* 30' -10.3±0.52° +30.8±0.81°*# +52.7±0.28°*# +27.2±1.76°*# +101.7±1.59°* 40' -10.3±0.70° +23.9±0.70°*# +50.9±0.51°*# +20.2±1.06°*# +100.9±1.60°* 50' -9.5±0.72° +17.9±0.68°*# +43.6±0.70°*# +15.0±1.41°*# +99.1±1.23°* 60' -12,6±0,63° +15,4±0,87°*# +36,4±1.06°*# +12,3±1,38°*# +95.6±1.32°* Примітки: 1.° - р