Морфолінію 1-n-метилбензилтеобромін-8-ілтіоацетат, який виявляє діуретичну та аналгетичну дію

Морфолінію 1-n-метилбензилтеобромін-8ілтіоацетат формули: (21) u201104413 (22) 11.04.2011 (24) 10.11.2011 (46) 10.11.2011, Бюл.№ 21, 2011 р. (72) РОМАНЕНКО МИКОЛА ІВАНОВИЧ, ІВАНЧЕНКО ДМИТРО ГРИГОРОВИЧ, САМУРА БОРИС O CH3 N N H3C O N N CH3 O S O H H N + O , (13) 64491 (11) UA С.Р. Diuretics, hypochloremia, and outcome in bronchopulmonary dysplasia patients // Dev. Pharmacol. Ther. - 2005. - № 4. - P. 212-220; Double-blind, parallel, comparative multicentre study of a new combination of diltiazem and hydrochlorothiazide with individual components in patients with mild or moderate hypertension / Manning G., Joy A., Mathias C.J. et al. // J. Hum. Hypertens. - 2006. - № 7. - P. 443-448). Слід зазначити, що на водно-електролітний баланс впливають різноманітні фармацевтичні препарати, наприклад анальгетичні засоби. Біль при ревматичних та інших захворюваннях виникає в результаті дії таких двох механізмів: роздратування вільних нервових закінчень медіаторами, які звільняються при пошкодженні тканин (запалення, травма тощо), та/або патологічне порушення у центральних або периферичних відділах нервової системи. Різні ендогенні медіатори, що регулюють інтенсивність болю, мають здатність безпосередньо стимулювати аферентні ноціцептивні волокна або збільшувати їх чутливість до больових стимулів. Різноманіття патофізіологічних механізмів болю при ревматичних захворюваннях зумовлює використання для її пригнічення широкого спектру лікарських засобів. Слід особливо підкреслити, що (19) Корисна модель належить до біологічно активних сполук і може бути використана у фармації та медицині. Знання механізмів, що регулюють водноелектролітний баланс при захворюваннях, важливе для розробки методів раціональної фармакотерапії діуретичними препаратами. Порушення водно-електролітного складу внутрішньоклітинної і позаклітинної рідин є причиною порушення ниркової екскреції електролітів, що призводить до розвитку гіпертензивних кризів. Діуретичні препарати дозволяють вирівнювати водно-електролітний баланс організму (Глезер Г.А. Диуретики. Руководство для врачей. - М.: Интербук-бизнес, 2003. - 386 с.; Шейман Д.А. Патофизиология почки: Пер. с англ. - 2-е изд., испр. М.: СПб «БИНОМ»-«Невский Диалект», 1999. 206с.). Незважаючи на терапевтичну ефективність, діуретичні препарати (гідрохлортіазид, фуросемід, клопамід, етакринова кислота та ін.) можуть викликати такі побічні ефекти, як гіпокаліємію, запаморочення, головний біль, метаболічний ацидоз, гіперліпідемію, гіперглікемію та ін., які обмежують їх практичне застосування (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Изд. 15-е, перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2006. - 1206 с.; Сіасоа U який виявляє діуретичну та аналгетичну дію. 3 64491 хронічний біль змушує пацієнтів приймати анальгетики практично безперервно протягом усього життя. Це, а також той факт, що багато пацієнтів з ревматичними захворюваннями належать до старших вікових груп, привертає особливу увагу не тільки до ефективності, але і до безпеки медикаментозного лікування больових синдромів. 4 Таким чином, виходячи із вищенаведеного, можна зробити висновок, що проблема розробки оригінальних вітчизняних препаратів діуретичної та анальгетичної дії є перспективною та актуальною. Прототипом за дією та структурою до сполуки, що заявляється, може служити морфолінію 3метил-7-n-фторобензилксантин-8-ілтіоацетат: F O N HN O S N N H O H N + O O CH3 (Исследование острой токсичности и диуретической активности аммонийных солей 1,7дизамещенных 3-метилксантинил-8-тиоуксусной кислоты / В.И. Корниенко, Б.А. Самура, В.Е. Литаров [и др.] // Запорож. мед. журн. - 2008. - №5 (50). - С. 128-130). Сполука, що заявляється, відрізняється від прототипу наявністю метильного залишку в положенні 7 ксантинової молекули та, на відміну від прототипу, сполука, що заявляється, виявляє зна чно вищу діуретичну дію, а також має виражену анальгетичну активність. В основу корисної моделі поставлена задача створення нових малотоксичних сполук діуретичної та знеболюючої дії, які після поглиблених фармакологічних досліджень можуть бути використані в медичній практиці. Поставлена задача вирішується синтезом морфолінію 1-n-метилбензилтеобромін-8ілтіоацетату формули: O CH3 N N H3C O N N CH3 Сполука, що заявляється, відрізняється від прототипу наявністю 1-n-метилбензильного залишку в положенні 1 та метальної групи в положенні 8 молекули. На відміну від прототипу та еталонів порівняння (гіпотіазид, анальгін) сполука, що заявляється, виявляє значно сильнішу діуретичну та анальгетичну дію. Одержують сполуку, що заявляється, взаємодією 1-n-метилбензилтеобромін-8-ілтіооцтової кислоти (І) з морфоліном. Приклад 1. Етап 1. Синтез 1-nметилбензилтеобромін-8-ілтіооцтової кислоти (І). Суміш 20 г (0,055 моль) 8-бромо-1-nметилбензилтеоброміну (Пат. № 18713, Україна, МПК C07D473/00. 1-n-Метилбензил-8-м-метоксибензиліденгідразинотеобромін, який виявляє антиоксидантну дію / М.І. Романенко, Д.Г. Іванченко, Р.В. Жмурін, І.Ф. Белєнічев - № u200605854; заявл. 29.05.06; опубл. 15.11.06, Бюл. № 11), 7,7 мл (0,11 моль) тіоетанової кислоти, 100 мл Н2О, 100 мл діоксану кип'ятять 6 годин, охолоджують, роз O S H H N + O O водять водою до 500 мл, додають NaOH до лужної реакції (pH = 8). Через 24 години профільтровують та до фільтрату додають НСl до pH = 4. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають водою, сушать. Для аналізу сполуку очищають методом переосадження. Вихід 13,0 г (63 %), Тпл. 215217°С. C17H18N4O4S. Знайдено, %: С - 54,22; Н 4,54; N -14,68; S - 8,24. Розраховано, %: С - 54,33; Н - 4,55; N - 14,66; S - 8,26. ПМР спектр (-шкала, м. д., розчинник ДМСО): 13,02 (с, 1Н) - СОН; 7,18-7,07 (кв, 4Н) СНаром; 4,98 (с, 2Н) - N1CH2; 4,11 (с, 2Н) - SCH2; 3,79 (с, 3Н) - N7CH3; 3,38 (с, 3Н) - N3CH3; 2,24 (c, 3Н) - ССН3. Етап 2. Синтез морфолінію 1-nметилбензилтеобромін-8-ілтіоацетату (II). Суміш 1,5 г (0,0055 моль) 1-nметилбензилтеобромін-8-ілтіооцтової кислоти (І), 0,006 моль морфоліну, 10 мл води та 10 мл ізопропілового спирту нагрівають до розчинення, фільтрують, фільтрат випарюють при кімнатній тем 5 64491 пературі, залишок обробляють ацетоном. Осад, що утворився, фільтрують, промивають ацетоном, ефіром, сушать. Вихід 1,3 г (66 %), Тпл. 168-169 °С. C21H27N5O5S. Знайдено, %: С - 54,64; Н - 5,92; N 15,15; S -6,93. Розраховано, %: С - 54,65; Н - 5,90; N - 15,17; S - 6,95. Приклад 2. Етап 1. Гостра токсичність сполуки, що заявляється, була вивчена за методом Кербера (Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ. - М.: Медицина, 1974. - 144 с.) у дослідах на білих мишах вагою 18-24 г. Етап 2. Вивчення діуретичної дії сполуки, що заявляється, та еталонів порівняння проводили на білих щурах за методом Берхіна Є.Б. (Берхин Е.Б. Методы изучения действия новых химических соединений на функцию почек // Хим.-фарм. журн. 1977. - Т.11. - № 5. - С. 3-11). Як еталон порівняння використовували гіпотіазид в дозі 25 мг/кг. 6 Етап 3. Анальгетична дія синтезованої сполуки вивчена на білих щурах вагою 160-210 г з використанням моделі «оцтових корчів», які викликають внутрішньочеревинним введенням 0,75 % розчину оцтової кислоти. (Тринус Ф.П., Клебанов В.М., Мохарт Н.А. Методы скрининга и фармакологического изучения противовоспалительных, анальгезирующих и жаропонижающих средств. Метод, рекомендации. - К.: Здоров'я, 1974. - 27 с.). Як еталон порівняння використовували анальгін (50 мг/кг). Як видно із наведених в таблиці даних, сполука, що заявляється, виявляє сильнішу діуретичну та анальгетичну дію, ніж аналог та еталони порівняння. За показником діуретичної дії сполука, що заявляється, активніша за аналог та гіпотіазид на 32,6 % та 10,4 % відповідно. На відміну від аналога сполука, що заявляється, має виражену анальгетичну активність і за даним показником активніша за еталон порівняння (анальгін) на 10,3 %. Таблиця Діуретична дія сполуки, що заявляється, прототипу та еталонів порівняння № п/п 1. 2. 3. 4. 5. Сполука ЛД50, мг/кг Доза, мг/кг Морфолінію 1-n-метилбензилтеобромін-8ілтіоацетат (сполука, що заявляється) Аналог (морфолінію 3-метил-7-n- фторобензилксантин-8-ілтіоацетат) Гіпотіазид Анальгін Контроль Таким чином, наведені вище дані свідчать про те, що після поглиблених фармакологічних досліджень сполука, що заявляється, може бути Комп’ютерна верстка Мацело В. Діурез, % за Анальгетична контроль дія, % 810,0 32,0 181,2 1600,0 64,0 148,6 – – – 25,0 50,0 – 170,8 – 100 41,9 – 31,6 100 використана як діуретичний та знеболюючий засіб в медичній практиці. Підписне Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601