N-[3-метил-7-b-гідрокси-g-(4′-хлорофенокси)пропілксантиніл-8]аланін, який виявляє гіпохолестеринемічну дію

N-[3-метил-7-β-гідрокси-γ-(4'хлорофенокси)пропілксантиніл-8]аланін формули: 2 3 50810 атеросклероз та його ускладнення, також наявність вищевказаної побічної дії у стандартних гіполіпідемічних препаратів, вважаємо за необхідне пошук нових альтернативних терапевтичних засобів, що виявляють ефективну ліпідознижуючу активність і є безпечними для вживання. Прототипом сполуки, що заявляється, може служити 7-β-гідрокси-  -(2',4'-дихлорофенокси)пропіл-8-N-(N'--гідроксіетил)піперазино-3метилксантин (Пат. 27723 Україна. МПК C07D473/00. 7-β-Пдрокси-  -(2',4'-дихлорофенокси)-пропіл-8-N-(N'-гідроксіестил)піперазино-3-метилксантин, який виявляє гіпохолестеринемічну дію / Романенко МЛ, Остапенко О.А, Бєлай І.М., Шкода О.С., Жмурін Р.В. - Заявл. 09.07.07. № u 200707711; Опубл. 12.11.07 Бюл. № 18.): Cl O O HN O Cl HO N N N N CH3 N OH Сполука, що заявляється, за структурою відрізняється від прототипу відсутністю атому хлору в орто-положенні фенільного замісника та наявністю залишку аланіну у 8 положенні ксантинової молекули. На відміну від прототипу сполука, що заявляється, виявляє значно вищу гіпохолестеремічну дію. В основу корисної моделі поставлена задача створення оригінальних вітчизняних препаратів гіпохолестеремічної дії, які можуть бути використані для лікування атеросклерозу та його профілактики. Вказана задача може бути вирішена синтезом N-[3-метил-7β -гідрокси-  -(4'хлорофенокси)пропілксантиніл-8]аланіну: Cl OH O HN O O N NH N CH3 O N H3 C OH На відміну від інших препаратів, які виявляють гіпохолестеримічну дію, в тому числі ловастатину, грофібрату (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Изд. 15-е, перераб., испр. и доп. - М: ООО "Издательство Новая Волна", 2005. - с. 464 4 475) та аналогів сполука, що заявляється, виявляє значно вищу гіпохолестеримічну дію. Одержують сполуку, що заявляється, реакцією 8-бромо-3-метил-7-β-гідрокси-  -(4'хлорофенокси)пропілксантину з аланіном у середовищі водного діоксану. Приклад 1. Синтез N-[3-метил-7-β-гідрокси-  (4'-хлорофенокси)-пропілксантиніл-8]аланіна сполуки, що заявляється. Суміш 4,3 г (0,01 моль) 8-бромо-3-метил-7-βгідрокси-  -(4'-хлоро-фенокси)пропілксантину, 2,25 г (0,025 моль) аланіну, 2,18 г (0,025 моль) NaНСО3, 15 мл води та 40 мл діоксану кип'ятять 3 години і фільтрують, фільтрат охолоджують, додають концентровану НСl до рН=2. Осад, що утворився відфільтровують, промивають водою та кристалізують із водного діоксану. Вихід 75,5 %. ТТОПЛ. 253255 °С. Знайдено, %: С - 49,67; Н - 4,55; N -16,11. Розраховано, %: С - 49,38, Н - 4,60; N - 16, ПМР-спектр (  - шкала, м.д., розчинник ДМСО): 10,68 (с, 1H)-N1H; 7,35-6,87 (кв, 4Н) - СНаром.; 7,09 (т, 1Н) - C8NH; 4,42-3,70 (м, 6Н)N7CH2CHCH2+CH-N; 3,26 (с, ЗН) - N3CH3; 1,43 1,30 (д.д, ЗН) - ССН3. Приклад 2. Гіпохолестеролемічну активність вивчали при експериментальній гіперліпідемії, яку створювали за короткотривалою моделлю Jowsufszai-Siddigi (пероральне зондове введення дорослим щурам-самцям лінії Вістар вагою 220-280 г холестеролу в добовій дозі 40 мг/кг та фактору порушення ліпідного метаболізму й посилення всмоктування стероїдів в кішківнику - 0,125 % олійного розчину ергокальциферолу (вітамін D2) в добовій дозі 8 мл/кг) (Доклінічні дослідження лікарських засобів (методичні рекомендації)/3а ред. О.В. Стефанова. - К.:"Авіцена", 2001. - с. 263-271). Водну суспензію ксантинів в дозі 50 мг/кг додавали per os через одну годину після введення гіперліпідогенної суміші протягом 5-ти днів. На шостий день після наркотизації етиловим етером здійснювали забір крові з біфуркації аорти. Формували також групи тварин: інтактні (введення дистильованої води 30 мл/кг), контрольні (введення суміші холестерол-ергокальциферол без додавання препаратів) та щури, яким вводили еталонні препарати (ловастатин, грофібрат). Кров центрифугували при 1500 об/хв, виділяли сироватку. В сироватці крові щурів визначали вміст загального холестеролу за методом Ілька. В якості еталону порівняння використовували ловастатин в дозі 14 мг/кг та грофібрат в дозі 65 мг/кг. Як видно із наведених в таблиці 1 даних, сполука, що заявляється, виявляє значно сильнішу гіпохолестеринемічну дію за еталони порівняння та прототип. За показником гіпохолестеринемічної дії сполука, що заявляється, активніша на 11,87 % за ловастатин та грофібрат та на 7,87 % за прототип. 5 50810 6 Таблиця 1 Гіпохолестеринемічна дія сполуки, що заявляється, та еталонів Порівняння № п/п Сполука 1. 2. 2. 3. Доза, мг/кг N[З-метил-7-(3-гідрокси-у-(4'хлорофенокси)пропілксантиніл-8]аланін - сполука, що заявляється 7-β-Гідрокси-  -(2',4'-дихлорофенокси)-пропіл-8-N(N-β-гідроксіетил)піперазино-3 -метилксантин - прототип Ловастатин Грофібрат Таким чином, наведені вище дані свідчать про те, що після поглиблених фармакологічних досліджень сполука, що заявляється, може бути вико Комп’ютерна верстка Д. Шеверун 50 Гіпохолестеринемічна дія, % до контролю -36,67 50 -28,80 14 65 -24,80 -24,80 ристана в якості гіпохолестеринемічного засобу в медичній практиці. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601