2-метилтіо-7-(4-хлорфеніл)-4,5,6,7-тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5-а]піримідин-5-он, що проявляє протизапальну та анальгетичну активність

Винахід стосується нової біологічно активної сполуки, а саме 2-метилтіо-7-(4-хлорфеніл)-4,5,6,7-тетрагідро1,2,4-триазоло[1,5-а]піримідин-5-ону формули Cl N H3C N S N NH O що проявляє протизапальну та анальгетичну активність і може бути використаний у медицині, конкретно у експериментальній фармакології, при створенні протизапальних та знеболюючих лікарських засобів. Близькими за хімічною будовою до сполуки, що заявляється, є частково гідрогенізовані похідні 1,2,4триазоло[1,5-а]піримідину загальної фюрмули: R1 R2 N N R4 N R3 NH 1 , де R =Н, С1-6-Alk, піридил, тієніл, фурил, 2,1,3-бензоксазоліл, Ph-Alk, Ph-О-Alk, галоген, NO2 , CN, ОН,СF3; R2=CO2-Alk, С3-7-циклоалкіл, CH-Ph-CH 2-O-Alk; R3=-С1-6-Alk, -O-Alk, -CO2-Alk., галогеналкіл; R4=Н, C1-4-Alk, -S-Alk, яким притаманні кардіотонічні, гіпотензивні, вазодилататорні властивості [1]. Найбільш близькою за хімічною структурою до сполуки, що заявляється, є N-(5-метил-7-(4-xлopфeніл)-4,7дигідpo-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідин-2-іл)-сукцинамінова кислота [2] формули: Cl O HO O N (CH 2) 2 NH N N CH3 NH В якості аналогу за дією обрано один з найбільш активних протизапальних та анальгетичних засобів, що широко застосований в медичній практиці - ортофен. (натрієва сіль 2-((2,6-дихлорфеніл)аміно)фенілоцтової кислоти) [3]. Проте ортофену притаманний ряд негативних побічних ефектів, головним з яких є ульцерогенна дія, а також синергізм до адренергічних засобів, пригнічення імунної системи. Задача винаходу - одержання нової біологічно активної сполуки з ряду похідних 1,2,4-триазоло[1,5а]піримідин-5-ону з високою протизапальною та анальгетичною активністю і низькою токсичністю. Поставлена задача вирішується тим, що запропоновано нову біологічно активну сполуку - 2-метилтіо-7-(4хлорфеніл)-4,5,6,7-тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5-а]піримідин-5-он формули Cl N H3C S N N NH O , що проявляє протизапальну та анальгетичну активність. Технічний результат: розширення арсеналу низькотоксичних сполук з виразною протизапальною та анальгетичною дією. Способи одержання 2-метилтіо-7-(4-хлорфеніл)-4,5,6,7-тетрагідро-1,2,4-три-азоло[1,5-а]піримідин-5-ону подано на схемах І, II, III і IV: Cl O N H3C S NH N + Cl OCH3 NH2 ДМФА -CH 3OH 2 1 Cl O 1 + -(CH 3)2CO -CO 2 -H2 O O O 4 3 (II) O H 1 + Cl O + O 5 O O 6 ДМФА -(CH3)2CO -CO 2 -H2O N S N NH 3 ДМФА O N H3 C 3 (III) O (I) Cl O 1 + OH OH 7 O ДМФА -CO 2 -H2 O 3 (IV) Приклад 1. Одержання 2-метилтіо-7-(4-хлорфеніл)-4,5,6,7-тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5-а]піримідин-5-ону (3) взаємодією 3-аміно-5-метилтіо-1,2,4-триазолу (1) з метиловим ефіром 4-хлоркоричної кислоти (2). Розчин 0,26г(2ммоль) 3-аміно-5-метилтіо-1,2,4-триазолу (1) і 0,39г(2ммоль) метилового ефіру 4-хлоркоричної кислоти (2) в 1мл ДМФА кип'ятять 5год, охолоджують, додають 5-7мл 2-пропанолу і відфільтровують 0,40г (68%) цільового продукту (3), т. пл. 265-268°С, брутто-формула: С12Н11СlN4OS; знайдено, %: С 48,87; Н 3,70; N 19,08; Cl 11,98; S 10,82; розраховано, %: С 48,90; Н 3,74; N 19,02; Cl 12,05; S 10,87. ІЧ спектр у таблетках KBr. n см- 1 : 3400 - 2750 , 1714, 1618, 1558. Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6, 300МГц), d м.ч (кількість протонів, мультиплетність, КССВ, Гц): 11,5 (NH, 1Н, р.с), 7,1-7,2 (Ar-H, 4Н, м.), 5.67 (7-СН, 1Н, д.д, JAX=7,0, JBX=5,8),2,84,3,34 (6-СН2, 2Н, д.д, J AB=-16,0),2,43(СН3, 3Н, с) Приклад 2. Одержання 2-метилтіо-7-(4-хлорфеніл)-4,5,6,7-тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5-а]піримідин-5-ону (3) взаємодією 3-аміно-5-метилтіо-1,2,4-триазолу (1) з 4-хлор фенілметиліден-2,2-диметил-1,3-діоксан-4,6-діоном (4). Суміш 0,26г (2ммоль) 3-аміно-5-метилтіо-1,2,4-триазолу (1) та 0,54г (2ммоль) 4-хлорфенілметиліден-2,2диметил-1,3-діоксан-4,6-діону (4) в 0,5мл ДМФА кип'ятять 20хв, охолоджують, додають 5мл 2-пропанолу, відфільтровують 0,44г (75%) продукту (3), т.пл.265-266°С. Приклад 3. Одержання 2-метилтіо-7-(4-хлорфеніл)-4,5,6,7-тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5-а]піримідин-5-ону (3) взаємодією 3-аміно-5-метилтіо-1,2,4-триазолу (1) з 4-хлорбензальдегідом (5) та 2,2-диметил-1,3-діоксан-4,6діоном (6). Суміш 0,26г (2ммоль) 3-аміно-5-метилтіо-1,2,4-триазолу (1) та 0,28г (2ммоль) 4-хлорбензальдегіду (5) з 0,29г (2ммоль) 2,2-диметил-1,3-діоксан-4,6-діону (6) в 0,5мл ДМФА кип'ятять 20-25хв, охолоджують, додають 5мл 2пропанолу, відфільтровують 0,42г (71%) продукту (3), т.пл. 266-268°С. Приклад 4. Одержання 2-метилтіо-7-(4-хлорфеніл)-4,5,6,7-тетрагідро-1,2,4-гриазоло [1,5-а] піримідин-5-ону (3) взаємодією 3-аміно-5-метилтіо-1,2,4-триазолу (1) з 4-хлор фенілметиліденмалоновою кислотою (7) Суміш 0,26г (2ммоль) 3-аміно-5-метилтіо-1,2,4-триазолу (1) та 0,45г (2ммоль) 4хлорфенілметиліденмалонової кислоти (7) в 1мл ДМФА кип'ятять 1,5год., охолоджують, додають 10мл 2пропанолу, відфільтровують 0,31г (52%) продукту (3), т.пл. 266-268°С. Приклад 5. Визначення протизапальної активності 2-метилтіо-7-(4-хлорфеніл)-4,5,6,7-тетрагідро-1,2,4триазоло[1,5-а]піримідин-5-ону. Протизапальну активність оцінювали на білих щура х з масою тіла 180-210г з використанням карагенінової моделі запалення [4]. Набряк індукували субплантарною ін'єкцією 0,1мл 1% розчину карагеніну. Враховували онкометричне зростання об'єму лапи із запаленням через 4год. після введення флогогену і знаходили відсоток гальмування запалення відносно контролю. Досліджувану сполуку вводили вн утрішньочеревне в дозах 2,5, 5,0 і 10,0мг/кг у вигляді водної емульсії з твіном-80 за 1год до введення карагеніну. Тварини у контрольній групі одержували еквіоб'ємну кількість водного розчину твіну-80. Результати подано у табл.1. Дослідження 2-метилтіо-7-(4-хлорфеніл)-4,5,6,7-тетрагідро-1,2,4-триазоло-[1,5-а]піримідин-5-ону (3) у декількох дозах дозволило розрахувати його ефективну дозу ЕД50 за методом Я.І. Хаджая [6]. Величина ЕД50 для ортофену, відтворена в цьому експерименті, співпадає з наведеним в літературі [7] значенням, яке складає 5мг/кг. Результати дослідження показали, що 2-метилтіо-7-(4-хлорфеніл)-4,5,6,7-тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5а]піримідин-5-он за протизапальними властивостями з урахуванням введених доз перевищує препарат порівняння ортофен у 1,25 рази. Таблиця 1 Порівняльна характеристика протизапальної активності та токсичності 2-метилтіо-7-(4-хлорфеніл)4,5,6,7-тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5-а]піримідин-5-ону (3) і ортофену (n=10) Гальмування ЛД50 per os, Доза, запалення Відносно Мг/кг відносно мг/кг ортофену контролю, % (3) 2,5 38,2±3,5* 1950 5,13 5,0 64,3±6,2* 10,0 74,1±6,0* ортофен 2,5 36,4±3,7* 5 49,7±5,1* 380 8 53,7±7,1* * p