D-(+)-глюкозиламонієва сіль 5-нітро-n-(4′-карбоксифеніл) антранілової кислоти, що проявляє протизапальну, репаративну та анальгетичну активність

О-(+)-глюкозиламонієва сіль 5-Hrrpo-N-(4'карбоксифеніл)антраніловоі кислоти загальної формули О-(+)-глюкозиламонієва сіль 5-нітро-нітро-М(4'-карбоксифеніл) антранілової кислоти, що проявляє протизапальну, репаративну та анальгетичну активність Даний винахід відноситься до ХІМІКОфармацевтичної промисловості, зокрема до синтезу нової хімічної сполуки загальної формули яка проявляє протизапальну, репаративну та анальгетичну активність Запалення супроводжує течію більшості захворювань В зв'язку з цим пошук нових нестероідних протизапальних (НПЗЗ) та анальгетичних засобів є актуальною проблемою сучасної медицини Одним з існуючих недоліків більшості сучасних НПЗЗ є уповільнення процесів регенерації і репарації Особливо важливий вплив на репаративні процеси протизапальних засобів місцевого застосування Будь-яке ушкодження приводить до порушення ЦІЛІСНОСТІ шкірного покрову і уповільнення репаративних процесів під впливом плину запалення і факторів зовнішнього середовища У зв'язку з цим створення лікарських засобів, що поєднують протизапальну, репаративну та анальгетичну дію, фізіологічно стимулюючих репаратив сн,он соон яка проявляє протизапальну, репаративну та анальгетичну активність ні процеси, є актуальним В якості сполуки порівняння за ХІМІЧНОЮ структурою та фармакологічною дією вибраний диклофенак натрію (Машковский М Д Лекарственные средства -М Медицина, 1997 -Т 1 - с 161), який також володіє репаративними властивостями (Зупанець И А Эксперементальнные обоснования глюкозамина и его производных в медицине Автореф дис д-ра мед наук -Купавна, 1993 с 90) У якості препарату порівняння за анальгетичною дією обраний анальгін (Машковский М Д Лекарственные средства -М Медицина, 1997 Т 1 -с 172) Найближчою за ХІМІЧНОЮ структурою до заявлених сполук є 3,5-дихлор-І\І-(2'-карбоксифеніл)антранілова кислота (Деклараційний патент на винахід №31293 (Україна), МПК C07F13/00) Заявл 30 07 1998 Опубл 15 12 2000 Бюл №7-ІІ), яка проявляє протизапальну та анальгетичну активність Головним недоліком препаратів порівняння та сполуки за прототипом є серйозні побічні ефекти, серед яких ерозійно-виразкові ураження і кровотеча у травному тракті (диклофенак), пригнічення кровотворення при тривалому вживанні (анальгін) тощо Запропонована О-(+)-глюкозиламонієва сіль 5нггро-М-(4'-карбоксифеніл) антранілової кислоти перевищує за протизапальною та анальгетичною дію диклофенак натрію, анальгін та сполуку за (О 62112 прототипом, причому має низьку токсичність, а також проявляють репаративні властивості В основу винаходу постановлене завдання створення нової хімічної сполуки, що проявляє високу протизапальну, репаративну та анальгетичну активність і може бути використана як активна діюча субстанція при створенні нових оригінальних лікарських препаратів Сполука, яка заявляється, утворена взаємодією 5-нітро-г\І-(4'-карбоксифеніл) антранілової кислоти з О-(+)-глюкозамшом в еквімолекулярних співвідношеннях у метанальному середовищі О-(+)-глюкозиламонієва сіль 5-Hrrpo-N-(4'карбоксифеніл) антранілової кислоти-кристалічна речовина забарвлена у жовто-червоний колір, добре розчинна у воді, ДМФА, ДМСО Будова речовини підтверджена за допомогою елементного аналізу, ІЧ-спектрів, якісних реакцій, а індивідуальність-методом хроматографії у тонкому шарі сорбенту Винахід ілюструється наступним прикладом Приклад 1 до 3,02г (0,01 моль) 5-Hrrpo-N-(4'карбоксифеніл) антранілової кислоти у 15мл метанолу додають метанольний розчин D-(+)глюкозамшу, який утворюється взаємодією 2,15г (0,01 моль) О-(+)-глюкозамшу пдрохлориду та 0,23г (0,01 моль) металевого натрію у Юмл метанолу Осад відфільтровують, сушать Одержують 4,17г О-(+)-глюкозиламонієвоі солі 5-Hrrpo-N-(4' карбоксифеніл) антранілової кислоти Вихід 89% Т розклад 214-217°С C20H23N3O11 M м 481,461 Вирахувано С,% 51,14, N,% 8,30, Н,% 4,85 Розраховано С,% 51,50, N,% 8,95, Н,% 4,82 ІЧ-спектр у КВг, с м 1 3350, 2932, 1622, 1525, 1418, 1334 R=0,52 (ацетон-гексан-хлороформ-ДМФА, 1 1 2 0,5) Приклад 2 Вивчення протизапальної активності проводилося на моделі каррагенінового набряку у мишей Першу групу лікували розчином заявленої сполуки, другу групу-сполукою за прототипом, третю-диклофенаком натрію Речовини вводили внутрішньошлунково у дозі, яка викликає терапевтичний ефект у 50% групи ПІДДОСЛІДНИХ тварин протягом певного терміну спостереження (DE50) Вивчення гострої токсичності проводили за методом Т В Пастушенко (1985) Показником оцінки гострої токсичності є статистично розрахована доза речовини, введення якої викликає загибель 50% групи ПІДДОСЛІДНИХ тварин протягом певного терміну спостереження (Dl_5o) Результати вивчення протизапальної активності та токсичності 5нітро-г\І-(4'-карбоксифеніл) антранілової кислоти (І), сполуки за прототипом (II) та диклофенаку натрію наведені у таблиці 1 Таблицяі Протизапальна активність і гостра токсичність О-(+)-глюкозиламонієвоі солі 5-нггро-М-(4'-карбоксифеніл) антранілової кислоти (І), сполуки за прототипом (II) та диклофенаку натрію Сполука 1 II Диклофенак натрію DE50, мг/кг 14,61 18,4 8,0 DI_50, МГ/КГ >6000 >2500 360 Як видно із таблиці 1, сполука І має виражену протизапальну активність при низький токсичності (Dl_5o), за широтою терапевтичного ефекту вона перевищують диклофенак натрію у 9,13, а сполуку за прототипом у 3,02 рази Приклад 3 Вивчення репаративної активності проводили на моделі стандартної скарифікованої рані у білих безпородних щурів-самців масою 180220г Тварин були розділені на чотири групи Лікування проводили з першого дня моделювання TI=DL5O/DE5o >410,70 >135,9 45,0 Відносний ТІ ПО диклофенаку натрію >9,13 >3,02 1 патології Досліджувані препарати вводили перорально в дозі DE50 щодня раз у добу Щурам першої контрольної групи вводили воду очищену Тваринам другій контрольній групі вводили сполуку І, третій групі-сполуку за прототипом, четвертійдиклофенак натрію Результати вивчення репаративної активності 5-нггро-М-(4'-карбоксифеніл) антранілової кислоти (І), сполуки за прототипом (II), та диклофенаку натрію наведені у таблиці 2 Таблиця 2 Репаративна активність О-(+)-глюкозиламонієвоі солі 5-нггро-І\І -(4'-карбоксифеніл) антранілової кислоти (І), сполуки за прототипом (II) та диклофенаку натрію Сполука Контроль І Показник S V S V А 3 49,5±4,15 22,17 46,67±2,65 26,62 5,72 Доби епітелізації 9 31,12±4,0 51,07 22,73±3,37 64,26 26,96 15 11,86±1,25 81,35 0,26±0,26* 99,6 97,8 Доби загоєння 21,5±0,63 15,00±0,00 5 62112 6 Продовження таблиці 2 Репаративна активність О-(+)-глюкозиламонієвоі солі 5-Hrrpo-N -(4'-карбоксифеніл) антранілової кислоти (І), сполуки за прототипом (II) та диклофенаку натрію Сполука Показник » Диклофенак натрію S V А S V А Доби епітелізації 2 54,32±1,37 12,02 29,62±0,84 53,43 4,82 1 51,96±4,46 15,73 6,0 55,88±2,53 12,14 3 52,83±1,67 14,36 13,58±0,60 78,65 Доби загоєння 20,5±0,63 *Р