Спосіб одержання аморфного аторвастатину кальцію

Винахід стосується поліпшеного нового способу одержання аторвастатину кальцію. Кальцієва сіль [R-(Rх,Rх)]-2-(4-фторфеніл)-b,d-дигідрокси-5-(1-метилетил)-3-феніл-4[(феніламіно)карбоніл]-1Н-пірол-1-енантової кислоти, яка має міжнародну непатентовану назву (МНН) аторвастатин, є інгібітором 3-гідрокси-3-метилглутамінового коферменту А редуктази. Завдяки такій дії аторвастатин є цінним препаратом для зниження рівня ліпідів і холестерину і використовується при лікуванні гіперліпідемії і гіперхолестерінемії. Вперше аторвастатин був описаний у US 5,273,995. В описі винаходу до цього патенту США немає опису, який стосується кристалічної форми продукту. Одержання аторвастатину і ключових напівпродуктів синтезу описане в літературі (наприклад, US 5,003,080, US 5,097,045, US 5,103,024, US 5,124,482, US 5,149,837, US 5,155,251, US 5,216,174, US 5,245,047, US 5,248,793, US 5,280,126, US 5,397,792 і US 5,342,952). Одержання аторвастатину кальцію у визначеній кристалічній формі вперше описане у WO 97/03958. З літератури відомі чотири різні поліморфні модифікації аторвастатину кальцію. WO 97/03958 відноситься до кристалічної Форми III аторвастатин у кальцію. Відповідно до цієї опублікованої заявки РСТ, кристалічну Форму III одержують витримуванням аторвастатину кальцію, який містить кристалічну Форму II, протягом 11 днів в атмосфері з вологістю 95%. У WO 97/03959 заявляються і розкриваються кристалічні Форми І, II і IV аторвастатину кальцію. Відповідно до прикладів цієї опублікованої заявки РСТ, кристалічна Форма І може бути отримана двома способами. За одним із способів продукт одержують внесенням затравки - кристалічної Форми І. За іншим способом суміш аморфної і кристалічної Форми і аторвастатину кальцію перемішують у суміші 17:3 (обсяг/обсяг) метанолу і води при 40°С протягом 17 годин. Відповідно до прикладів WO 97/03959, кристалічну Форму II одержують суспендуванням суміші аморфної і кристалічної Форми І аторвастатину кальцію у 20-кратній кількості об'ємної суміші 3:2 метанолу і води і перемішуванням суспензії протягом 3 днів. Кристалічну Форму IV одержують з аторвастатину лактону. Відповідно до прикладів WO 97/03959, водяну суміш, отриману при утворенні кальцієвої солі аторвастатину, нагрівають при 65-70°С не менш 5 хвилин, після чого охолоджують до 55-65°С. Кристали, які випали, відфільтровують, перемішують у метанолі при 55-60 °С, суспензію охолоджують до 25-30°С і, нарешті, фільтрацією відокремлюють кристалічну Форму IV. Аморфний аторвастатин має ряд переваг відносно кристалічної Форми. Згідно з літературою аморфний аторвастатин кальцій виявляє характеристики розчинення, які відрізняються, і в деяких випадках отримані відмінні, у порівнянні з кристалічною Формою, дані біологічної доступності [Коnnо Т., Chem. Pharm. Bull., 38, 2003-2007 (1990)]. При деяких терапевтичних показаннях певні характеристики біологічної доступності є більш переважними у порівнянні з іншими. У зв'язку з цим існує необхідність у способі, який дає можливість одержання аморфного аторвастатину кальцію. У WO 97/03960 розкривається новий спосіб одержання аморфного аторвастатину кальцію виходячи з кристалічної Форми І. Відповідно до головного пункту формули винаходу цієї опублікованої міжнародної заявки, кристалічну Форму І аторвастатину кальцію розчиняють у розчиннику, який не містить гідроксильних груп, після чого розчинник видаляють і одержують аморфний аторвастатин. Залежні пункти формули винаходу захищають використання у якості розчинника, котрий не містить гідроксильних груп, тетрагідрофурану або суміші тетрагідрофурану з толуолом. Відповідно до прикладів кристалічну Форму І розчиняють приблизно в 4кратній кількості суміші 3:2 тетрагідрофурану і толуолу, після чого за допомогою спеціальної технології сушіння видаляють розчинник. Сушіння проводять на апараті, виготовленому спеціально для цієї мети, спочатку при 35°С і потім при 85°С в вакуумі 6-8мм рт.ст. протягом 4 днів. Недолік способу, розкритого в WO 97/03960, полягає в тому, що аморфний аторвастатин одержують з певної кристалічної Форми, наприклад, з кристалічної Форми І. Одержання такої поліморфної речовини розкрите у WO 97/03959. Відповідно до цього посилання, спосіб є складним і тільки з труднощами його можливо відтворити. На сторінці 20, рядка 14-19, викладається наступне твердження: "Точні умови, при яких утвориться кристалічна Форма І аторвастатину, можуть бути визначені дослідним шляхом, і тільки це дає можливість запропонувати ряд способів, які можуть бути визнані придатними на практиці." Метою винаходу є усунення недоліків відомих способів і представлення простого й економічно здійсненного способу одержаннявисоко чистого й однорідного аморфного аторвастатину кальцію. Вказана вище ціль досягається таким способом винаходу. Відповідно до винаходу, представляється спосіб одержання аморфного аторвастатину кальцію шляхом перекристалізації технічного аторвастатину з органічного розчинника, який включає розчинення при нагріванні технічного аторвастатина кальцію в нижчому спирті, який містить 2-4 вуглецевих а томи, або в суміші таких спиртів і виділення аморфного аторвастатину, який випав після охолодження. Було зненацька виявлено, що однорідний аморфний аторвастатин кальцій може бути отриманий простим і відтвореним способом за допомогою перекристалізації технічного аторвастатину кальцію зі спирту, який містить 2-4 вуглецевих атома, або із суміші двох або більше таких спиртів. Наведене вище твердження є ще більш дивним, оскільки, відповідно до повідомлення WO 97/03960, лише розчинники, які не містять гідроксильних груп, придатні для одержання аморфного аторвастатину. Відповідно до способу даного винаходу, як спирт, який містить 2-4 вуглецевих атоми, можуть бути використані етанол, н-пропанол, ізопропанол, м-бутанол або бутаноли з розгалуженим ланцюгом. Переважно використовува ти ізопропанол або етанол, або суміш ізопропанолу і етанолу. Спосіб також можна здійснити з використанням суміші двох або більше спиртів. У якості вихідної сировини переважно можна використовувати технічний аторвастатин кальцій, продукт, отриманий за US 5,273,995. Відповідно до переважної форми реалізації способу даного винаходу можна діяти наступним чином. Вихідну сировину розчиняють у спирті, який містить 2-4 вуглецеви х атома, при нагріванні, переважно при температурі кипіння розчинника. Переважно можна фільтрувати розчин, охолоджувати фільтрат до кімнатної температури і витримувати суспензію при охолодженні. Аморфний аторвастатин кальцій, який випав, відокремлюють фільтрацією або центрифугуванням, промивають холодним спиртом, який містить 2-4 вуглецевих атоми, який використовувався для перекристалізації, і, нарешті, сушать у вакуумі. Можна також фільтрува ти гарячий розчин у киплячий С 2-4-спирт і далі діяти як описане вище. Спосіб даного винаходу може бути здійснений протягом короткого періоду часу. У залежності від кількості вихідної сировини час реакції складає кілька годин. Спосіб даного винаходу має наступні переваги: - Спосіб є простим і відтвореним і дає однорідний аморфний продукт високої чистоти, який має переважні властивості з погляду фармацевтичної промисловості. - Аморфний аторвастатин кальцій одержують з технічного аторвастатину, який легко може бути приготовлений, а не з незавжди доступної кристалічної Форми І. - Виключені випарювання розчинника і видалення слідів розчинників. Необхідний продукт виділяють простим способом - фільтрацією аморфного продукту, який випав при охолодженні теплого розчину. - У результаті описаних вище переваг, спосіб може бути здійснений протягом короткого часу з використанням простого устаткування. - Спосіб добре застосуємий для промислового виробництва. - Використані в способі розчинники не є шкідливими для навколишнього середовища. Додаткові подробиці даного винаходу представлені у наступних прикладах не обмежувального характеру. Приклад 1 2,74г (2,37ммоль) технічного аторвастатину кальцію, отриманого відповідно до Приклада 10 патенту США №5,273,995, нагрівають при кипінні у 120мл пропанолу-2 до розчинення речовини. Отриманий у такий спосіб гарячий розчин фільтрують у 20мл киплячого пропанолу-2 і залишають охолоджуватися до кімнатної температури. Ізопропанольну суспензію витримують протягом 4 годин при 4°С. Аморфний продукт, який випав, відфільтровують, промивають холодним ізопропанолом (4°С) і сушать при кімнатній температурі у вакуумі при 55Па. Одержують 2,50г однорідного аморфного аторвастатину кальцію. Вихід 91,2%. Порошкова рентгенограма продукту зображена на прикладеної Фіг.1. Прилад: порошковий дифрактометр PHILIPS-PW 1820 Випромінювання: Си Κa (l:1,54190А) Монохроматор: графіт Напруга збудження: 40кв Анодний струм: 30мА Зразок: гладка поверхня, товщина 0,5мм. Вимірювання рентгеноструктури (дифракції рентгенівських променів) засновано на дифракції й інтерференції електронів атомів кристалічних ґрат. Упорядкована структура кристалічних ґрат, яка характеризує кристалічні речовини, відображається (інтерференційний максимум) на рентгенограмах. Аморфні речовини завдяки своїй розупорядкованій структурі не виявляють виразних піків на рентгенограмі, вони характеризуються лише згладженими кривими. Таким чином, за допомогою рентгенографії можна однозначно підтвердити кристалічний або аморфний стан речовини. Порошкова рентгенограма кристалічного аторвастатину зображена на прикладеної Фіг.2. Приклад 2 2,00г (1,73ммол) аморфної кальцієвої солі аторвастатину нагрівають при кипінні в 20см 3 етанолу до розчинення речовини (приблизно 1 хвилину). Отриманий гарячий розчин фільтрують у 100см 3 киплячого пропанолу-2 і залишають охолоджуватися до кімнатної температури, поки не почнеться осадження аморфної кальцієвої солі аторвастатину. Отриману суспензію витримують протягом 4 годин при 4°С, потім фільтрують, промивають 5см 3 пропанолу-2 (4°С) і сушать при кімнатній температурі у вакуумі при 55Па. У такий спосіб одержують 1,74г (87%) аморфної кальцієвої солі аторвастатину.