Спосіб одержання аморфного аторвастатину

1. Спосіб одержання аторвастатину в аморфній формі, який включає: a) одержання розчину аторвастатину в одному чи кількох розчинниках першого типу, в яких аторвастатин вільно розчиняється; b) одержання суміші зазначеного розчину аторвастатину з одним чи кількома розчинниками другого типу, в яких аторвастатин не розчиняється або дуже мало розчиняється, так що аторвастатин випадає в осад; c) відділення осаду, утвореного на етапі (b), від суміші розчинників; який відрізняється тим, що розчинником другого типу є ефірний розчинник. 2. Спосіб за п. 1, який додатково включає: d) висушування одержаного аморфного продукту. 3. Спосіб за пп. 1 або 2, який відрізняється тим, що зазначену суміш на етапі (b) одержують шляхом додання одного чи кількох розчинників другого типу до розчину аторвастатину. 4. Спосіб за пп. 1 або 2, який відрізняється тим, що зазначену суміш на етапі (b) одержують шляхом додання розчину аторвастатину до одного чи кількох розчинників другого типу. 5. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняє ться тим, що етап (а) включає дві стадії: і) одержання розчину аторвастатину в одному чи кількох розчинниках першого типу, і іі) одержання суміші шляхом додавання одного чи кількох розчинників другого типу до зазначеного розчину аторвастатину так, що аторвастатин все ще є розчиненим у зазначеній суміші розчинників. 6. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняє ться тим, що етап (b) включає такі дві стадії: 2 (19) 1 3 71041 Даний винахід стосується нового способу приготування аторвастатину в аморфній формі. Аторвастатин - речовина із хімічною назвою [R-(R*, R*)]-2-(4-фторфеніл)-b,d-дигідрокси-5-(1метилетил)-3-феніл-4-[(феніламіно)карбоніл]-1Нпірол-1-гептанової кислоти гемікальцієва сіль відома як інгібітор HMG-CoA редуктази і використовується в якості антигіперхолестеринемічного засобу. Способи приготування аторвастатину і ключові проміжні сполуки розкриті в патентах США №№: 5,003,080; 5,097,045; 5,103,024; 5,124,482; 5,149,837; 5,155,251; 5,216,174; 5,245,047; 5,248,793; 5,280,126; 5,342,952 та 5,397,792. Аторвастатин, як правило, готують у вигляді його кальцієвої солі, оскільки вона дозволяє у зручний спосіб включати аторвастатин до фармацевтичних композицій, наприклад, таблеток, капсул, порошків і т.і. для перорального введення. Аторвастатин може існувати в аморфній формі або в одній з кристалічних форм (Форма І, Форма II, Форма III та Форма IV), які розкриті в патентних заявках РСТ WO-A-97/3958 та WO-A-97/3959. Відомо, що аморфні форми в ряді фармацевтичних речовин виявляють різні властивості щодо розчинення і біодоступності порівняно з кристалічними формами (Konno Т., Chem Pharm Bull., 1990, 38: 2003-2007). Для деяких терапевтичних показань біодоступність є одним з ключових параметрів, що визначають форму, в якій речовина повинна застосовуватись у фармацевтичній композиції. Оскільки способи кристалізації і приготування, відповідно, аморфної речовини іноді важно здійснити, а одержуваний продукт являє собою аморфнокристалічну суміш, тобто кристалічну форму замість аморфної, існує постійна потреба у способах, які б забезпечували приготування аторвастатину в аморфній формі без одночасного утворення кристалічних форм або перетворення кристалічних форм на аморфну. Аторвастатин є речовиною, дуже мало розчинною у воді, і було виявлено, що кристалічні форми менш розчинні, ніж аморфна, а це може викликати проблеми із біодоступністю аторвастатину в тілі. Було виявлено, що приготування аморфного аторвастатину відповідно до раніше розкритих способів не є стало відтворюваним, отже, було розроблено спосіб перетворення кристалічних форм аторвастатину (утворених шля хом синтезу аторвастатину) на аморфну форму. Спосіб описаний в патентній заявці РСТ WO-A-97/3960 і полягає в розчиненні кристалічної форми аторвастатину в негідроксильному розчиннику та одержанні аморфного аторвастатину після вилучення розчинника. Більш прийнятний негідроксильний розчинник вибирається з групи, яка складається з тетрагідрофурану і сумішей тетрагідрофурану та толуолу. Недолік зазначеного вище способу полягає, передусім, у застосуванні небезпечних для довкілля розчинників. Крім того, навіть після тривалого висушування за суворих умов одержуваний аморфний аторвастатин все ще містить негідроксильний розчинник. 4 Мета цього винаходу полягає в забезпеченні вдосконаленого способу одержання аторвастатину в більш аморфному стані порівняно з зазначеними вище способами попереднього рівня техніки. Це та інші завдання вирішуються даним винаходом. Мета цього винаходу досягається завдяки способу приготування аторвастатину в аморфній формі, який включає: a) приготування розчину аторвастатину в одному чи кількох розчинниках першого типу, в яких аторвастатин вільно розчиняється; b) приготування суміші зазначеного розчину аторвастатину з одним чи кількома розчинниками другого типу, в яких аторвастатин не розчиняється або дуже мало розчиняється, так що аторвастатин випадає в осад; c) відділення осаду, утвореного на етапі (b), від суміші розчинників. Подальші цілі досягаються більш прийнятними варіантами втілення, викладеними у залежних від п. 1 пунктах формули винаходу. Нижче наводиться стислий опис креслень. Фіг. 1: Дифрактограма аморфного аторвастатину, одержаного у спосіб відповідно до цього винаходу. Фіг. 2: Ди фрактограма кристалічного аторвастатину (кристали Форми І). Рентгеноструктурні вимірювання здійснювали за допомогою пристрою для вимірювання дифракції рентгенівських променів на порошку (Siemens D-5000), використовуючи джерело випромінювання Сu-Ka (l = 1,5406Å, 20 мА) в діапазоні 2q від 2 до 37° із шагом 2q 0,035° та часом інтегрування - 1 с/шаг. Змінні щілини встановили на опромінення 20 мм зразка, а вхідну щілину - на 0,6 мм. Ознаки цього винаходу стануть більш очевидними з подальшого опису концепції винаходу і його більш прийнятних варіантів втілення. В результаті досліджень винахідник виявив, що шля хом об'єднання етапів (і) приготування розчину аторвастатину та (іі) осадження аторвастатину у відповідному придатному середовищі розчинника можна ефективно одержати аморфний аторвастатин з високим виходом і в чистій формі, причому це не вимагає значних зусиль, а потрібні розчинники дешеві і менш шкідливі для довкілля і здоров'я, ніж ті, що були необхідні відповідно до WO-A-97/3960. На першому етапі способу відповідно до цього винаходу оде ржують розчин аторвастатину. Більш прийнятно, використовуваний розчин одержують на останньому етапі приготування аторвастатину або одержують шляхом розчинення кристалічного аторвастатину чи суміші кристалічного і/або полікристалічного та аморфного аторвастатину, що, як правило, одержують шляхом приготування твердого аторвастатину, в одному чи кількох розчинниках першого типу, в яких аторвастатин вільно розчиняється (етап а) . Вираз "вільно розчиняється" означає, що аторвастатин можна повністю розчинити в одному чи кількох розчинниках першого 5 71041 6 типу, тобто без залишку твердої речовини. Більш типу для додавання й одержання аторвастатину з конкретно, кількість розчинника першого типу, повисоким виходом. трібна для розчинення 1 частини аторвастатину, У більш прийнятному варіанті виконання етапу може бути в діапазоні від менш ніж 1 частини до (b) одержують першу суміш шляхом додання одно30 частин, а більш прийнятно - від менш ніж 1 часго чи кількох розчинників другого типу до розчину, тини до 10 частин. Один чи кілька розчинників - це одержаного на етапі (а), так що аторвастатин все один вид розчинників або суміш видів розчинників ще є розчиненим, тобто ще не випадає в осад, а першого типу. потім додають додаткові кількості одного чи кільДля більш прийнятного досягнення швидкого кох розчинників другого типу, так що аторвастатин осадження аморфного аторвастатину на етапі (b) випадає в осад. Для зменшення тенденції до крисконцентрація розчину аторвастатину, що містить талізації аторвастатину більш прийнятним є швидодин чи кілька розчинників першого типу, більш ке додавання на другому етапі (b), наприклад при прийнятно, доводиться до діапазону від 0,1 до 150 постійному перемішуванні розчину. г/л, а ще більш прийнятно - від 4 до 100 г/л. Один чи кілька розчинників першого типу, які На другому етапі (етап b) одержують суміш завикористовуються в способі відповідно до цього значеного вище розчину аторвастатину з одним чи винаходу, вибираються з групи розчинників, в яких кількома розчинниками другого типу, в яких атораторвастатин розчиняється або добре розчиняєтьвастатин не розчиняється або дуже мало розчиняся. Більш прийнятними прикладами розчинників ється. Проводять етап змішування і, нарешті, атопершого типу є полярні розчинники, такі як низьрвастатин випадає в осад. Більш конкретно, комолекулярні спирти, наприклад, метанол і етатерміни "нерозчинний" і "дуже мало розчинний" нол, або полярні апротонні розчинники, такі як слід розуміти так, що кількість розчинника другого кетони, наприклад, ацетон, етилметилкетон, діетипу, потрібна для розчинення 1 частини аторвастилкетон, діізопропілкетон і т.і., складні ефіри, нататину при кімнатній температурі і атмосферному приклад, етилацетат, н-бутилацетат, ізобутилацетиску, знаходиться в діапазоні від 1 000 частин до тат і т.і., хлорвмісні розчинники, наприклад, 10 000 частин чи більше, а більш прийнятно - від 8 хлороформ, метиленхлорид і т.і., диметилформа000 частин до 10 000 частин чи більше. Один чи мід, диметилсульфоксид, тетрагідрофуран і т.і. кілька розчинників - це один вид розчинників або Особливо прийнятні розчинники першого типу висуміш видів розчинників другого тип у. бираються з групи розчинників, що включає метаЗмішування на етапі (b) можна проводити віднол, етанол і ацетон, які легко вилучити на етапі повідно до двох різних варіантів втілення. У персушіння і які менш шкідливі та небезпечні для дошому варіанті втілення суміш одержують шляхом вкілля, ніж розчинники, що їх звичайно застосовудодання одного чи кількох розчинників другого ють. типу до розчину аторвастатину, одержаного на Один чи кілька розчинників другого типу, які етапі (а). У другому, більш прийнятному варіанті використовуються в способі відповідно до цього втілення суміш одержують шляхом додання розвинаходу, вибираються з групи розчинників, в яких чину аторвастатину, одержаного на етапі (а), до аторвастатин не розчиняється або дуже мало розодного чи кількох розчинників другого типу. Обидчиняється. Низька розчинність аторвастатину у ва варіанти приводять до осадження аморфного такому розчиннику, більш прийнятно, становить аторвастатину у чистій формі. На етапі (с) способу максимум 1 частину аторвастатину / від 1 000 до відповідно до цього винаходу осад аморфного 10 000 чи більше частин розчинника другого типу, аторвастатину, що утворився на етапі (b), відділяа ще більш прийнятно - максимум 1 частину аторють від суміші застосовуваних розчинників. Віддівастатину / від 8 000 до 10 000 чи більше частин лення аторвастатину може здійснюватись шляхом розчинника другого типу. Більш прийнятними придекантування, фільтрування і аналогічних методів кладами розчинників другого типу є такі розчинниобробки для відділення твердих речовин від рідин, ки, як прості ефіри, аліфатичні сполуки тощо. Осовідомих з рівня техніки, або будь-якого поєднання бливо прийнятні розчинники другого типу цих методів відділення. вибираються з групи розчинників, що включає діеПотім, одержаний аморфний аторвастатин тиловий ефір, діізопропіловий ефір, пентан, гексан може, більш прийнятно, висушуватись на наступі т.і., в яких аторвастатин дуже мало розчиняється ному етапі (d). або не розчиняється, але які можна легко вилучиЕтап (а) способу відповідно до цього винаходу ти на етапі сушіння, і які є менш шкідливими та можна модифікувати так, що, по-перше, одержунебезпечними для довкілля, ніж розчинники, що їх ють або розчин аторвастатину в одному чи кількох звичайно застосовують. розчинниках першого типу, або кристалічний аторБільш прийнятно, для досягнення підхожого вастатин розчиняють в одному чи кількох розчиносадження загальна кількість одного чи кількох никах першого типу, а, по-друге, одержують суміш розчинників другого типу, що додається до розчицього розчину з одним чи кількома розчинниками ну аторвастатин у впродовж усього здійснення другого типу за умови, що аторвастатин все ще є способу відповідно до цього винаходу, має, прирозчиненим, тобто ще не випадає в осад у цій сунаймні, у 4 рази, а, більш прийнятно, у 5-12 разів міші розчинників. перевищувати загальну кількість розчинників перКрім того, розчин аторвастатину можна вигідно шого типу, доданих впродовж усього процесу. При концентрувати до додавання розчинника другого такому перевищенні у кількості одного чи кількох типу з метою одержання більш концентрованого розчинників другого типу над одним чи кількома розчину аторвастатину, який потребує лише малої розчинниками першого типу розчинність аторваскількості одного чи кількох розчинників другого татину у суміші розчинників є достатньо низькою, 7 71041 8 щоб зменшити тенденцію аторвастатину до крисчиняли в 136 мл ацетону, концентрували до 30 мл талізації та одержати аморфний аторвастатин з на роторному випарнику, і до цього розчину додавідмінним виходом. вали 300 мл ефіру. Утворений осад фільтрували і У спосіб відповідно до цього винаходу можна висушували на роторному випарнику (50°С, 100 приготувати аторвастатин по суті повністю в амомбар, 24 год.). Вихід: 1,3 г безбарвного осаду аморфній формі, що становить перевагу. рфного аторвастатину. Даний винахід ілюструється, але жодним чиПриклад 4 ном не обмежується наведеними далі прикладами. 10 г аторвастатину (кристалічна Форма І) розПриклади чиняли в 130 мл метанолу, концентрували до 30 Приклад 1 мл на роторному випарнику, і до цього розчину 1,5 г аторвастатину (кристалічна Форма І) роздодавали 30 мл ефіру. Одержану суміш виливали чиняли в 37,5 мл метанолу, концентрували до 10 в 300 мл ефіру, перемішуючи. Утворений осад мл на роторному випарнику, і до цього розчину фільтрували і висушували на роторному випарнидодавали 100 мл ефіру. Утворений осад фільтруку (50°С, 100 мбар, 24 год.). Вихід: 8,8 г безбарввали і висушували на роторному випарнику (50°С, ного осаду аморфного аторвастатину, однак оде100 мбар, 24 год.). Вихід: 1,3 г безбарвного осаду ржаний аморфний аторвастатин мав вміст Са, на аморфного аторвастатину. 110% більший, ніж вихідна кристалічна речовина. Приклад 2 Приклад 5 1,5 г аторвастатину (кристалічна Форма І) роз90 г аторвастатину (кристалічна Форма І) розчиняли в 300 мл етанолу, концентрували до 30 мл чиняли в 1 літрі метанолу, фільтрували і концентна роторному випарнику, і до цього розчину додарували до 300 мл на роторному випарнику. Для вали 300 мл ефіру. Утворений осад фільтрували і цього розчину додавали 500 мл ефіру і при певисушували на роторному випарнику (50°С, 100 ремішуванні, його виливали в 2,5 літри е фіру. мбар, 24 год.). Вихід: 1,3 г безбарвного осаду амоУтворений осад фільтрували і висушували на рорфного аторвастатину. торному випарнику (50 °С, 100 мбар, 24 год.). ВиПриклад 3 хід: 87 г безбарвного осаду аморфного аторва1,5 г аторвастатину (кристалічна Форма І) розстатину. 9 Комп’ютерна в ерстка А. Крулевский 71041 Підписне 10 Тираж 37 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601