Біоцидні полімери на основі солей гуанідину та спосіб їх одержання

Винахід відноситься до біоцидних полімерів на основі солей гуанідину, які знаходять застосування як дезинфікуючі засоби у медицині, ветеринарії, при очищенні стічних вод, у домашньому господарстві, а також у всіх галузях економіки, де потрібні біоцидні препарати. Далі, винахід відноситься до способу одержання таких солей. Задача даного винаходу полягає в одержанні високомолекулярного, гомогенного і чистого дезинфікуючого засобу на основі солі гуанідину, який при малій токсичності, проте, володіє високою біоцидною активністю, підвищеною відносною молекулярною масою, підвищеною гідрофільністю, а також властивостями поверхнево-активних речовин. Задача вирішується похідними гуанідину, що являють собою продукт поліконденсації адитивної солі гуанідину та кислоти з діамінами, які містять поліоксіалкіленові ланцюги між двома аміногрупами. Одержання цього продукту відповідно до винаходу відбувається таким чином, що рідкі діаміни піддають поліконденсації з солями гуанідину у середовищі рідкого діаміну при постійному перемішуванні від початку до закінчення реакції при підвищеній температурі і тривалості поліконденсації 9-16 годин, в залежності від виду діаміну, який використовується. У винаході, що пропонується, проведення реакції здійснюють у рідкій фазі при постійному перемішуванні від початку до кінця синтезу. Завдяки цьому стає можливою необхідна гомогенізація системи, додержання необхідного молярного співвідношення реагентів у ході реакції, тобто висока якість продукту, а також спрощення приладно-технічного оформлення процесу і полегшення вимог безпеки, що пред'являються до процесу. Особливо піддають взаємодії, наприклад, триетиленглікольдіамін з відносною молекулярною масою 148, а також поліоксіалкілендіаміни різного складу з адитивними солями гуанідину та кислоти. При цьому може бути одержаний широкий ряд біоцидних полімерів полікатіонної природи, що характеризуються високою активністю і малою токсичністю. Ці полімери можуть бути використані на практиці як дезинфікуючі засоби у різних областях. Прикладами адитивних солей гуанідину та кислоти, придатних для проведення реакції поліконденсації з триетиленглікольдіаміном і поліоксіалкілендіамінами, є солі неорганічних і органічних кислот, як, наприклад, гідрохлорид, дигідрофосфат, карбонат, сорбат, нітрат, гідроацетат, глюконат, цитрат і силікат. Діаміни, що пропонуються, є рідинами з високою мірою гідрофільності, малою летючістю і відносно низьким тиском пари, який гарантує, що у ході реакції парів діаміну немає ні у реакційному апараті, ні у навколишньому середовищі, і у ході реакції це не приводить до зміни молярного співвідношення реагентів. Використання вказаних діамінів дозволяє проводити перемішування у рідкому реакційному середовищі від початку до закінчення реакції, тобто здійснюється ефективний контроль процесу. Реакція відбувається переважно при початковому молярному співвідношенні реагентів - солі гуанідину і ДА, рівному 1:1, при температурах 140°С-190°С в залежності від діаміну, що використовується, при постійному переміщуванні. Для реакції використовується комерційно доступна чиста (99% чистоти) сіль гуанідину. У результаті були одержані нові полімерні біоциди на основі солей гуанідину - водорозчинні поліоксіалкіленові солі гуанідину, що характеризуються підвищеною бактерицидністю, а також кращою мірою гідрофільності та вираженими властивостями полімерних поверхнево-активних речовин. Значення мінімальної інгібуючої концентрації у % по відношенню до Е.соІі складає 0,00008, тобто значно краще, ніж у випадку PHMG, відносна молекулярна маса Mw=13500 і є більш високою, ніж у PHMG, токсичність менше, а саме LD50=3400мг/кг для пацюків, на противагу PHMG з LD50=2500мг/кг. Одержані результати можуть бути продемонстровані у наступних прикладах, причому приклади 1-4 включені у таблицю. Приклад 1 У тригорлу колбу з робочим об'ємом 250мл, оснащену мішалкою і повітряним холодильником, завантажують при кімнатній температурі 20°С 25,28г (0,17моль) рідкого діаміну - триетиленглікольдіаміну (ТЕДА) (H2N-CH2CH2-O-СН2СН2-О-СН2 CH2-NH2). Потім додають у колбу 16,34г (0,17моль) порошкоподібного гідрохлориду гуанідину (GHCІ). При постійному перемішуванні нагрівають колбу протягом 5 годин при температурі 150°С. В'язкість реакційного середовища підвищується в залежності від подальшого ходу реакції, яка йде з виділенням газоподібного аміаку. На даній стадії процесу відбирають пробу з реакційного апарату. Смолистий жовтуватий продукт є гідрофільним і швидко та повністю розчиняється у воді. Наважку висушеного зразка даного продукту (зразок 1а) розчиняють у воді і вимірюють його характеристичну в'язкість у віскозиметрі Уббелоде. Вона склала [h]=0,04дл/г, що є доказом того, що вже на даній стадії реакції утворюється полімерний продукт з середньоваговою відносною молекулярною масою Mw=2500. Даний продукт вже характеризується біоцидними властивостями (див. таблицю). Далі продовжують нагрівання при перемішуванні рідкої реакційної суміші при температурі 170°С протягом 9 годин. При цьому також продовжується виділення газу і підвищення в'язкості реакційного середовища. Після реакції, що продовжується протягом 9 годин при температурі 170°С з реакційної системи відбирають іншу пробу №1b). Інтенсивність забарвлення полімерної проби підвищується до світлокоричневої. При вимірюванні характеристичної в'язкості даного зразка 1b) одержано значення [h]=0,07дл/г, що відповідає середньоваговій відносній молекулярній масі Mw=5800, тобто відносна молекулярна маса у ході реакції підвищується. Так само підвищується бактерицидність (див. таблицю). Оскільки через 9 годин при температурі 170°С ще спостерігається виділення газу, тобто реакція ще не закінчилася, нагрівання реакційної системи при температурі 170°С додатково продовжують ще 4 години. Після цього виділення газу і реакція закінчуються. Потім відбирають ще зразок полімеру 1с) і вимірюють його характеристичну в'язкість, [h]=0,085дл/г, що відповідає відносній молекулярній масі Mw=9100. Продукт реакції швидко та повністю розчиняється у воді і характеризується значною гідрофільністю. Визначення елементного складу полімерного продукту показало наступні результати: Визначено, у %: С - 40,4; 40,25; N - 19,7; 19,85; Η - 7,4; 7,456. Вводять рідкий поліоксипропілендіамін наступної структури: для C7N3O2ClH16 розраховано, у %: С 40,1; N - 20,04; Η - 7,63. Таким чином, одержують новий полімерний продукт, який за своїм складом відповідає гідрохлориду політриетиленглікольгуанідину. Одержують кінцевий продукт описаного експерименту з кількісним виходом 98,7%. Продукт мало токсичний, пероральна доза для пацюків складає LD50=3100мг/кг, тобто він характеризується меншою токсичністю, ніж PHMG (див. таблицю), а також високою бактерицидною активністю. Приклад 2 У реакційну колбу завантажують ті ж вихідні реагенти у тих же кількостях і у тому ж молярному співвідношенні, як у прикладі 1. Реакція протікає при постійному перемішуванні від початку до кінця при температурі 150°С протягом 25 годин, до припинення виділення аміаку. Одержують водорозчинний продукт реакції світло-коричневого кольору з виходом 99,1%. Продукт реакції за своїм елементним складом відповідає гідрохлориду поліетиленглікольгуанідину. Елементний склад: визначено, у %: С - 40,7; N -19,65; Η - 7,6 розраховано, у %: С - 40,01; N - 20,04; Η - 7,63. Вимірюють характеристичну в'язкість даного зразка (зразок 2): [h]=0,11 (Mw~11800). Даний зразок характеризується більш високою бактерицидною активністю, а також меншою токсичністю, ніж PHMG (див. таблицю). Приклад 3 У тригорлу колбу з робочим об'ємом 250мл, оснащену мішалкою і повітряним холодильником, завантажують при кімнатній температурі 20°С 48г (0,208моль) з молекулярною масою 230 та еквімолекулярну кількість 19г (0,208моль) порошкоподібного гідрохлориду гуанідину (GHCI). Суміш при постійному перемішуванні нагрівають, спочатку протягом 2 годин при температурі 150°С і потім протягом 9 годин при температурі 170°С. На даній стадії з реакційної суміші відбирають зразок 3а) у вигляді гідрофільного, клейкого продукту світло-коричневого кольору і вимірюють його характеристичну в'язкість: [h]=0,045дл/г, що відповідає молекулярній масі Mw~3000. Далі продовжують нагрівання при тій же температурі 170°С ще 9 годин, до припинення виділення аміаку, тобто до закінчення реакції. Вихід кінцевого продукту складає 98,9%. Відповідно до результатів елементного аналізу кінцевий продукт відповідає необхідній формулі гідрохлориду поліоксипропіленгуанідину. Визначено, у %: С - 50,85; N -13,35; Η - 9,6 Розраховано, у %: С - 50,4; N -13,57; Η - 9,69 Визначають характеристичну в'язкість кінцевого продукту реакції, зразок 3b), [h]=0,12, що відповідає молекулярній масі Mw~12500, тобто вище, ніж у випадку PHMG. Визначення бактерицидності (Е.соIі: штам №2590) для зразка 3b) у порівнянні з PHMG показало його більш високу біоцидну активність, а також меншу токсичність (див. таблицю). Приклад 4 У тригорлу колбу з робочим об'ємом 250мл, оснащену мішалкою і повітряним холодильником, завантажують при кімнатній температурі 20°С 124,8г (0,208моль) рідких діамінів поліоксіетилен/поліоксипропілендіаміну з молекулярною масою 600 і наступною структурною формулою: а+с=2,5, b=8,5 а також 19г (0,208моль) гідрохлориду гуанідину (GHCI). Далі реакційну суміш при постійному перемішуванні нагрівають протягом 25 годин при температурі 150°С. У ході реакції відбувається виділення аміаку і підвищення в'язкості реакційної системи. Після 25 годин нагрівання аміак більше не виділяється, тобто реакція закінчилася. Виділяють реакційний продукт з виходом 99,1%. Це полімер світло-коричневого кольору, швидко та повністю розчиняється у воді. Вимірюють характеристичну в'язкість одержаного полімеру, зразок 4: [h]=0,13, що відповідає молекулярній масі Mw~13500, тобто в перший раз за допомогою поліконденсату одержують полімер на основі гідрохлориду гуанідину з такою високою молекулярною масою. За даними елементного аналізу одержаний полімерний продукт, гідрохлорид поліоксіетиленгуанідину, відповідає наведеній вище поліоксіетиленовій структурній групі. Визначено, у %: С - 53,1; Η - 7,85; Ν - 6,95 Розраховано, у %: С - 52,3; Η - 7,87; Ν - 7,04 Одержаний полімер характеризується зниженою токсичністю, а також підвищеною бактерицидністю (див. таблицю). Одержаний зразок полімеру також володіє вираженими властивостями поверхневоактивного полімеру. Встановлено, що значення поверхневого натягу, 32дін/см, для даного зразка наближено до значення поверхневого натягу відомої поверхнево-активної речовини додецилнатрійсульфату. (Потрібно зазначити, що у зразків PHMG не змогли встановити виражених поверхнево-активних властивостей.) Така властивість поверхнево-активних речовин повинна сприяти активному вияву біоцидних властивостей у синтезованого полімерного продукту на межі поділу фаз, а саме, при обробці (дезинфекція) поверхні, а також при його використанні як компоненту миючих засобів. Приклад 5 Одержання дигідрофосфату політриетиленглікольгуанідину У тригорлу колбу з робочим об'ємом 250мл, оснащену мішалкою і повітряним холодильником, завантажують при кімнатній температурі 47,5г (0,32моль) рідкого триетиленглікольдіаміну (відносна молекулярна маса 148). Потім додають у колбу 50,24г (0,32моль) порошкоподібного дигідрофосфату гуанідину (відносна молекулярна маса 157), тобто молярне співвідношення реагентів 1:1. Колбу з рідкою реакційною масою занурюють на масляну баню з регулятором температури. Реакційну масу нагрівають при постійному перемішуванні протягом 11 годин при температурі 170°С. З перших хвилин термостатування відбувається інтенсивне виділення аміаку (забарвлення індикаторного паперу), що доводить проходження реакції поліконденсації. У ході реакції реакційна маса густіє, при цьому візуально спостерігається піноутворення. Потім реакційна суміш перетворюється у смолу білого кольору, об'єм якої перевищує об'єм рідкої вихідної суміші. Як тільки закінчується виділення аміаку, закінчується і реакція. Після охолодження колби полімерну смолу вивантажують з колби за допомогою шпателя і у ступці подрібнюють у порошок, який, в порівнянні з гідрохлоридом поліокситриетиленглікольгуанідину, характеризується більш високою гідрофобністю, але одночасно при цьому швидко розчиняється у воді. В результаті досліду одержують біля 84,5г полімерного кінцевого продукту. Вимірюють характеристичну в'язкість одержаного полімеру в 0,4N водному розчині хлориду натрію при 25°С. В'язкість складає [h]=0,056дл/г. Елементний аналіз одержаного полімеру: Розраховано для C7N3O6PH18: С - 30,99%, Ν - 15,49%, О - 35,42%, Ρ -11,44%, Η - 6,64% Визначено: С - 31,38%, Ν - 15,25%, Ρ - 11,67%, Η - 6,49%. Аналіз доводить відповідність одержаного полімеру необхідній структурі. Досліджували біоцидні властивості одержаного полімеру. Визначали значення мінімальної інгібуючої концентрації в одиницях (мкг/мл) для двох типів бактерій. У випадку бактерій Е-Соіі це значення складає 2,1мкг/мл. У випадку Ps aeraginosa - 6,2мкг/мл. Це підтверджує високий ступінь біоцидної активності одержаного полімеру. Досліджували також деякі токсикологічні характеристики полімеру, визначали значення LD50 (пероральна доза) для пацюків. Це значення склало 3200мг/кг, що доводить малу токсичність полімеру. Приклад 6 Одержання політриетиленглікольгуанідинкарбонату У тригорлу колбу з робочим об'ємом 1л, оснащену механічною мішалкою і повітряним холодильником, завантажують при кімнатній температурі 148г (1моль) рідкого триетиленглікольдіаміну і потім 121г (1моль) порошкоподібного гуанідинкарбонату. Колбу нагрівають при постійному перемішуванні на масляній бані, при цьому відбувається досить гомогенне змішування реагентів. При температурі 140°С починається інтенсивна реакція з виділенням аміаку. Вихідну суміш при тій же температурі (140°С) витримують протягом 15 годин. Потім суміш густіє і перетворюється у світло-жовту піноподібну масу, об'єм якої істотно перевищує об'єм вихідної реакційної маси. Після охолоджування колби полімерну смолу вивантажують з колби за допомогою шпателя і у ступці подрібнюють у порошок жовтого кольору, який характеризується досить високою мірою гідрофобності. В результаті досліду одержують близько 232г обмежено розчинного у воді полімеру, політриетиленглікольгуанідинкарбонату, з характеристичною в'язкістю [h]=0,065дл/г (виміряна при 25°С в 0,4N водному розчині NaCl). Елементний аналіз одержаного полімеру: Розраховано для C8N3O5H17: С - 40,85%, Ν - 17,87%, О - 34,04%, Η - 7,23% Визначено: С - 41,31%, Ν - 17,65%, Η - 7,03%. Аналіз доводить, що результати експерименту, як очікувалося, відповідають розрахунку. Для одержаного полімеру - політриетиленглікольгуанідинкарбонату - визначали значення мінімальної інгібуючої концентрації (мкг/мл) для бактерій Е-СоIі. Значення мінімальної інгібуючої концентрації (МНК) складає 20мг/мл, що підтверджує біоцидну активність одержаного полімеру. Таблиця Властивості синтезованих гідрохлоридів поліоксіалкіленгуанідину Середньовагова Токсичність, Характеристична в'язкість Бактерицидність, мінімальна відносна пероральна доза інгібуюча концентрація, МНК, Зразок № [h]=дл/г, виміряна в 0,1Η молекулярна маса LD50 мг/кг (для у % (Е. СоIі, штам 2590) розчині NaCl при 25°С Mw пацюків) Прототип 0,1 10000 0,0007 2500 1а) 0,04 2500 0,003 1b) 0,07 5800 0,0015 1с) 0,085 9100 0,001 3000 2 0,11 11800 0,003 3100 3а) 0,045 3000 0,002 3b) 0,12 12500 0,0001 3150 4 0,13 13500 0,00007 3250