Тверда лікарська форма силімарину і спосіб її отримання

Винахід відноситься до твердої лікарської форми активної речовини, котра являє собою комбінацію флаволігнанів, екстрагованих із Silybum marianum, котра відома також під загальною назвою силімарин, і яка широко використовується як гепатопротектор. З опису, доданого до авторського свідоцтва № 43 202, відомо про склад лікарської форми - драже, що містить 0,035 грама силімарину в формі екстракту з Silybum marianum та допоміжні речовини - крохмаль, мікрокристалічну целюлозу, лактозу, сорбіт, глюкозу, тальк, стеарат магнію, полівінілпіролідон К25, полівінілпіролідон СЕ 50/50 та бікарбонат натрію, котрі формують ядро таблетки, покрите шаром високодисперсного двоокису кремнію та оболонкою драже з целюлози, ацетат фталату, гуміарабіку, желатини, цукру, діоксиду титану, тальку та барвника. У наведеному прикладі форми у вигляді драже ядро таблетки містить 0,048 грама крохмалю, 0,057 грама мікрокристалічної целюлози, 0,060 грама лактози, полівінілпіролідону 25/25 0,010 грама та 0,007 грама полівінілпіролідону СЕ 50/50. Спосіб одержання лікарської форми драже передбачає змішування у сухому вигляді силімарину послідовно з мікрокристалічною целюлозою та крохмалем, змішування отриманого концентрату з рештою допоміжних речовин і змочування, з наступним гранулюванням, сушінням і таблетуванням. На одержані ядра таблеток наноситься целюлозна плівка і оболонка драже, котра складається з високодисперсного двоокису кремнію (у формі порошку) та решти вказаних вище допоміжних речовин. Такий склад ядра таблетки і спосіб виготовлення не забезпечують стабільності драже (термін придатності) і достатньої механічної міцності ядра таблетки. Крім того, в ході реалізації методу одержання зустрічаються труднощі в зв'язку, головним чином, з низькою механічною міцністю ядра таблетки, що утр уднює подальші технологічні стадії процесу. Потребуються розчинники, використання яких є небажаним з фармако-терапевтичної точки зору. Технологічна проблема полягає в тому, що досягнення задовільної механічної міцності ядра таблетки з використанням відомих способів та речовин призводить до погіршення можливості розпаду ядра і зниження ступеня розчинення активної речовини. Таким чином, проблема, котра повинна бути вирішена, є досягнення покращення одночасно усіх технологічних та аналітичних параметрів - з одного боку, механічної міцності та стабільності в умовах зберігання, і, з іншого боку, - розпадання ядра таблетки і необхідного ступеню розчинення активної речовини, котрі відповідали б сучасним фармакопейним вимогам. Технічна суть винаходу Проблема відносно збалансованої стабільності лікарського продукту на базі силімарину була вирішена шляхом створення твердої дозованої лікарської форми, що складається з ядра таблетки, котре включає активну речовину і допоміжні речовини -полівінілпіролідон К25, пшеничний крохмаль, лактозу, глюкозу, сорбіт, мікрокристалічну целюлозу, тальк, стеарат магнію і бікарбонат натрію, причому кількість допоміжних речовин в ядрі таблетки є такою: полівінілпіролідон К25 - від 0,0010 до 0,009 грама, крохмаль - від 0,050 до 0,060 грама, лактоза - від 0,050 до 0,060 грама, глюкоза - від 0,0150 до 0,0208 грама, сорбіт - від 0,0040 до 0,00415 грама і мікрокристалічна целюлоза - від 0,0567 до 0,070 грама. Спосіб одержання даної лікарської форми згідно з винаходом включає: - змішування пшеничного крохмалю, лактози, глюкози та сорбіту і гранулювання за допомогою крохмального клею, з наступним сушінням і регранулюванням; - гомогенізація гранулята, отриманого за пунктом 1, в сухому вигляді з іншими допоміжними речовинами і активною речовиною; - після таблетування, отримані таблетки оброблюють ацетофталатом целюлози, в суміші з діетилфталатом, ізопропіловим спиртом та ацетоном; - глянцювання отриманих драже сумішшю ПЕГ 6000 та гліцерину, в суміші з ізопропіловим спиртом та ацетоном. Тверда лікарська форма згідно з винаходом є стабільною в умовах зберігання і протягом усього терміну придатності зберігає високі показники волого- та термостійкості. Має час розпаду не більше 30 хвилин, ступінь розчинності - не менше 80% за період 45 хвилин. Запропоновані згідно з винаходом співвідношення між в'яжучою речовиною - полівідоном К25 з однієї сторони, і крохмалем та мікрокристалічною целюлозою - з іншої сторони, приводять одночасно до підвищення механічної міцності ядра таблетки, прийнятного часу розпаду та до такого ступеня розчинності активної речовини, який відповідає сучасним фармакопейним вимогам. Вилучення однієї з в'яжучих речовин і зменшення кількості полівінілпіролідону призводить до здешевлення продукції. Спосіб легко здійснити у промисловому масштабі. Крім того, в продукт не добавляється дрібноподрібнений діоксид кремнію, використання якого, згідно з рекомендаціями ВООЗ, по можливості потрібно уникати через ризик погіршення здоров'я персоналу під час виробництва. Переважні приклади здійснення Склад однієї таблетки в грамах: ПРИКЛАД 1 ПРИКЛАД 2 Силімарин 100% 0,03500 0,03500 Колідон25 0,00165 0,00900 Крохмаль пшеничний 0,05538 0,05236 Лактоза 0,05538 0,05920 Глюкоза 0,02060 0,01800 Сорбіт 0,00413 0,00400 Авіцел (мікрокристалічна целюлоза) 0,06700 0,05700 Тальк 0,00700 0,00700 Стеарат магнію 0,00250 0,00250 Бікарбонат натрію 0,00136 0,00130 Ацето фталат целюлози 0,00084 0,00084 Діетилфталат 0,00060 0,00060 Сахароза 0,16219 0,19880 Гуміарабік 0,00219 0,00215 Желатина 0,00086 0,00024 Діоксид титану 0,00482 0,01334 Тальк 0,04583 0,06625 Фарба пігментна коричнева 0,00313 0,00613 ПЕГ6000 (поліетиленгліколь) 0,00013 0,00014 Гліцерин 0,00003 0,000024 Масу для виготовлення таблеток приготовляють шляхом змішування пшеничного крохмалю, лактози, глюкози і сорбіту. Суміш піддають гранулюванню за допомогою крохмального клею, після чого сушать і регранулюють. Одержаний гранулят піддають гомогенізації в сухому стані з силімарином, колідоном 25, авіцелом (мікрокристалічною целюлозою), тальком, стеаратом магнію і бікарбонатом натрію. Після цього виконується таблетування. Отримані таблетки оброблюються ацетофталатом целюлози, змішаним з ізопропіловим спиртом, ацетоном та діетилфталатом. Окремі таблетки покривають оболонкою, яка складається із сахарози, гуміарабіку, желатини, діоксиду титану, тальку та пігментної фарби. Заключну обробку - глянцювання - виконують за допомогою суміші з ПЕГ 6 000, ацетону, ізопропілового спирту та гліцерину. Досягнення високої механічної міцності в сполученні з прийнятним часом розпаду таблеток і необхідної розчинності активної речовини можна проілюструвати наступними прикладами випробувань ядра таблетки і готової твердої лікарської форми у вигляді драже. Досліджено три партії таблеток, виготовлених згідно з прикладом 1, а саме: Таблетки без оболонки досліджували на предмет розпаду, механічної міцності, розчинності силімарину. Таблетки в оболонці досліджували на предмет розпаду. Дослідження таблеток без оболонки. Статистично оброблені результати досліджень наведені в наступній таблиці: 1. Час розпаду таблеток без оболонки Норма: не більше 15 хвилин Партія № 81001 21101 31101 X 5 4 3 Xmin 3 2 2 Xmax 5 4 3 2. Ме ханічна міцність Норма: 40-70 N № п/п 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Партія №81001 44,0 50,0 46,0 44,0 44,0 48,0 41,0 49,0 50,0 57,0 Xmin=41,0 Xmax=57,0 Діапазон=16,0 X=47,3 8=4,55 V=9,61% Партія №21101 50,0 50,0 48,0 43,0 54,0 43,0 48,0 47,0 39,0 43,0 Xmin=39,0 Xmax=54,0 Діапазон=15,0 X=46,5 S=4,45 V=9,58% Партія №31101 51,0 50,0 51,0 54,0 56,0 55,0 55,0 51,0 54,0 50,0 Xmin=50, 0 Xmax=56,0 Діапазон=6,0 Х=52,7 S=2,31 V = 4,39% 1. Розчинність силімарину в процентах від вказаного вмісту не менше ніж через 45 хвилин Норма: 80% Партія 81001 Партія 21101 Партія 31101 103.47%-101.3%-97.7% Дослідження таблеток в оболонці. Час розпаду таблетки в оболонці Норма: не більше 30 хвилин Партія № 81001 21101 31101 X 12 12 10 Xmin 10 8 8 Xmax 12 12 10